La investigación revela una nueva ruta de tratamiento para los gliomas pediátricos de alto grado que albergan una mutación genética

La investigación revela una nueva ruta de tratamiento para los gliomas pediátricos de alto grado que albergan una mutación genética

Investigador de la El Centro Oncológico Rogel de la Universidad de Michigan ha identificado un nuevo enfoque de tratamiento para un tipo agresivo de tumor cerebral pediátrico que utiliza terapias ya aprobadas para tratar el cáncer.

"Nuestros resultados tienen un potencial de traslación inmediato, lo cual es muy emocionante", dijo la autora principal del estudio María Castro, Ph.D., profesora colegiada de Neurocirugía RC Schneider y profesora de Biología Celular y del Desarrollo en Michigan Medicine.

El equipo desarrolló un modelo de ratón de glioma pediátrico con una mutación de histona llamada H3.3-G34. La mutación se observa en aproximadamente la mitad de los niños con tumores cerebrales. El modelo de ratón permitió a los investigadores estudiar la biología del tumor en presencia de un sistema inmunológico en funcionamiento, lo que mostró perspectivas prometedoras de supervivencia a largo plazo.

Los tumores con la mutación H3.3 tienen un defecto en la reparación del ADN. Esto significa que los tumores responden mejor a la radioterapia, un tratamiento que funciona dañando el ADN. Combinada con la cirugía, la radiación es el tratamiento estándar para los gliomas pediátricos de alto grado.

El hallazgo también sugirió sinergizar el efecto combinando la radiación con una pequeña molécula inhibidora que perjudica aún más la respuesta al daño del ADN. Probaron esto tanto en cultivos de células humanas como en ratones usando pamiparib, un inhibidor de PARP que se ha demostrado que cruza la barrera hematoencefálica.

"Cuando combinamos pequeñas moléculas que inhiben la reparación del ADN con radioterapia, la radiación se vuelve mucho más efectiva. Descubrimos que este enfoque no solo mejoró la supervivencia media de los ratones, sino que también nos proporcionó sobrevivientes a largo plazo", dijo Santiago Haase, Ph.D., investigador postdoctoral en el laboratorio Castro-Löwenstein. Haase es el autor principal del artículo publicado en el Journal of Clinical Investigation.

Cuando los investigadores inyectaron un tumor diferente en los ratones que habían recibido el tratamiento combinado y sobrevivieron a largo plazo, el 80% de los ratones pudieron eliminar el nuevo tumor sin tratamiento adicional. Esto sugiere una memoria inmune que podría resultar crucial para prevenir la recurrencia del cáncer.

Esto es fundamental. Este tumor en particular a menudo se puede extirpar mediante cirugía. Pero aproximadamente un año después, el tumor regresa y eso mata al paciente. Al combinar la radiación con una pequeña molécula que inhibe la reparación del ADN, no solo eliminamos la masa tumoral primaria, sino que también utilizamos la memoria inmunológica para proteger a estos animales de la recurrencia del tumor. Esta es una consideración importante. “

María Castro, Ph.D., profesora colegiada RC Schneider de neurocirugía y profesora de biología celular y del desarrollo en Michigan Medicine

Libro electrónico sobre descubrimiento de fármacos

Recopilación de las principales entrevistas, artículos y noticias del último año. Descargue una copia gratuita

Un ensayo clínico anterior probó otro inhibidor de PARP en glioma pediátrico de alto grado, pero se suspendió debido a una respuesta deficiente. Los investigadores examinaron el inhibidor utilizado, veliparib, y descubrieron que no era tan eficaz como pamiparib para cruzar la barrera hematoencefálica. Además, no fue tan eficaz para matar las células tumorales. Cuando se probó en modelos animales, no hubo ningún beneficio en la supervivencia en combinación con la radiación. El estudio tampoco seleccionó pacientes basándose en mutaciones genéticas.

"Este es un hermoso ejemplo de cómo puede funcionar la medicina de precisión. Si podemos hacer el perfil molecular de los tumores, podemos mostrarnos qué terapia necesitamos aplicar en función de las mutaciones que albergan las células tumorales. Una solución única no sirve para todos". dijo Pedro Lowenstein, M.D., Ph.D., profesor colegiado de neurocirugía Richard C. Schneider y profesor de biología celular y del desarrollo en Michigan Medicine.

Los investigadores fueron un paso más allá y también observaron fragmentos de ADN fuera del núcleo en el citoplasma, un fenómeno inusual que sugiere una infección viral o daño celular. Descubrieron que el ADN en el citoplasma estimula una vía de señalización llamada STING, que actúa como una alarma para el sistema inmunológico y señala que algo anda mal.

"La vía STING se activó en estas células tumorales, lo que sugiere otro nuevo enfoque terapéutico que podemos utilizar para tratar estos tumores que bloquean la vía STING", dijo Castro.

La combinación de un agonista de STING con radiación dio como resultado una supervivencia a largo plazo y una memoria inmunológica en el 60% de los ratones tratados.

La mutación H3.3 se examina de forma rutinaria en pacientes pediátricos con cáncer. Además, todas las terapias que se están probando ya están aprobadas por la FDA. Actualmente, los investigadores están trabajando para traducir sus hallazgos en dos ensayos clínicos, uno que prueba pamiparib con radiación y el otro con un agonista de STING con radiación.

Fuente:

Medicina de Michigan - Universidad de Michigan

Referencia:

Haase, S., y col. (2022) Las mutaciones H3.3-G34 alteran la reparación del ADN y promueven una respuesta inmune mediada por cGAS/STING en modelos pediátricos de glioma de alto grado. Revista de investigación clínica. doi.org/10.1172/JCI154229.

.