Uuringud näitavad uut raviviisi laste kõrgekvaliteediliste glioomide jaoks, millel on geneetiline mutatsioon

Uuringud näitavad uut raviviisi laste kõrgekvaliteediliste glioomide jaoks, millel on geneetiline mutatsioon

Teadlane ettevõttes Michigani ülikooli Rogeli vähikeskus on tuvastanud uudse ravimeetodi agressiivset tüüpi laste ajukasvaja jaoks, mis kasutab vähi raviks juba heaks kiidetud ravimeetodeid.

"Meie tulemustel on vahetu translatsioonipotentsiaal, mis on väga põnev," ütles uuringu juhtiv autor Maria Castro, Ph.D., RC Schneideri neurokirurgia kolledžprofessor ning Michigani meditsiini raku- ja arengubioloogia professor.

Töörühm töötas välja laste glioomi hiiremudeli koos histooni mutatsiooniga H3.3-G34. Seda mutatsiooni täheldatakse umbes pooltel ajukasvajaga lastest. Hiiremudel võimaldas teadlastel uurida kasvaja bioloogiat toimiva immuunsüsteemi juuresolekul, näidates paljutõotavaid väljavaateid pikaajaliseks ellujäämiseks.

H3.3 mutatsiooniga kasvajatel on DNA parandamise defekt. See tähendab, et kasvajad reageerivad paremini kiiritusravile, ravile, mis toimib DNA-d kahjustades. Koos operatsiooniga on kiiritus laste kõrgekvaliteediliste glioomide standardraviks.

See leid viitas ka efekti sünergiseerimisele, ühendades kiirguse väikese molekuli inhibiitoriga, mis veelgi halvendab DNA kahjustuse vastust. Nad testisid seda nii inimese rakukultuurides kui ka hiirtel, kasutades pamipariibi, PARP-i inhibiitorit, mis läbis hematoentsefaalbarjääri.

"Kui kombineerime DNA paranemist inhibeerivaid väikeseid molekule kiiritusraviga, muutub kiiritus palju tõhusamaks. Leidsime, et see lähenemine mitte ainult ei parandanud hiirte keskmist elulemust, vaid andis meile ka pikaajalisi ellujääjaid," ütles Castro-Löwensteini labori järeldoktor Santiago Haase. Haase on ajakirjas Journal of Clinical Investigation avaldatud artikli juhtiv autor.

Kui teadlased süstisid kombineeritud ravi saanud ja pikalt ellu jäänud hiirtele teistsuguse kasvaja, suutis 80% hiirtest uue kasvaja ilma täiendava ravita elimineerida. See viitab immuunmälule, mis võib osutuda määravaks vähi kordumise ärahoidmisel.

See on kriitiline. Seda konkreetset kasvajat saab sageli eemaldada operatsiooniga. Kuid umbes aasta hiljem tuleb kasvaja tagasi – ja see tapab patsiendi. Kombineerides kiirgust väikese molekuliga, mis pärsib DNA paranemist, ei kõrvalda me mitte ainult primaarset kasvaja massi, vaid kasutame ka immunoloogilist mälu, et kaitsta neid loomi kasvaja kordumise eest. See on oluline kaalutlus. “

Maria Castro, Ph.D., RC Schneideri neurokirurgia kolledžprofessor ning Michigani meditsiini raku- ja arengubioloogia professor

Narkootikumide avastamise e-raamat

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige alla tasuta koopia

Eelmises kliinilises uuringus testiti teist PARP inhibiitorit pediaatrilise kõrgekvaliteedilise glioomi korral, kuid see peatati halva ravivastuse tõttu. Teadlased uurisid kasutatud inhibiitorit velipariibi ja leidsid, et see ei ületa hematoentsefaalbarjääri nii tõhusalt kui pamipariib. Lisaks ei olnud see kasvajarakkude tapmisel nii tõhus. Loommudelitel katsetamisel ei olnud kiirgusega kombineerituna ellujäämise kasu. Samuti ei valitud uuringus patsiente geneetiliste mutatsioonide põhjal.

"See on ilus näide sellest, kuidas täppismeditsiin võib toimida. Kui saame teha kasvajate molekulaarset profileerimist, võib see näidata meile, millist ravi peame kasvajarakkudes peituvate mutatsioonide põhjal rakendama. Üks suurus ei sobi kõigile." ütles Pedro Lowenstein, M.D., Ph.D., Richard C. Schneider Michigani meditsiini neurokirurgia kollegiaalprofessor ning raku- ja arengubioloogia professor.

Teadlased astusid sammu kaugemale ja jälgisid ka tsütoplasmas olevaid DNA tükke väljaspool tuuma – ebatavalist nähtust, mis viitab viirusinfektsioonile või rakukahjustusele. Nad leidsid, et tsütoplasmas olev DNA stimuleerib STING-nimelist signaalirada, mis toimib immuunsüsteemi häirekellana ja annab märku, et midagi on valesti.

"Nendes kasvajarakkudes aktiveeriti STING-rada, mis viitab teisele uuele terapeutilisele lähenemisviisile, mida saame kasutada nende kasvajate raviks, mis blokeerivad STING-rada," ütles Castro.

STING-i agonisti kombineerimine kiirgusega andis 60%-l ravitud hiirtest pikaajalise ellujäämise ja immunoloogilise mälu.

H3.3 mutatsiooni skriinitakse rutiinselt vähihaigetel lastel. Lisaks on kõik testitavad ravimeetodid juba FDA poolt heaks kiidetud. Teadlased töötavad praegu selle nimel, et viia oma tulemused kahte kliinilisse uuringusse, millest ühes testitakse pamipariibi kiirgusega ja teises STINGi agonisti kiirgusega.

Allikas:

Michigani meditsiin – Michigani ülikool

Viide:

Haase, S. et al. (2022) H3.3-G34 mutatsioonid kahjustavad DNA paranemist ja soodustavad cGAS/STING-vahendatud immuunvastust laste kõrgekvaliteedilistes glioomimudelites. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI154229.

.