Tutkimus paljastaa uuden hoitoreitin lasten korkea-asteisille glioomille, joissa on geneettinen mutaatio

Tutkimus paljastaa uuden hoitoreitin lasten korkea-asteisille glioomille, joissa on geneettinen mutaatio

Tutkija osoitteessa Michiganin yliopiston Rogel Cancer Center on tunnistanut uudenlaisen hoitomenetelmän aggressiiviseen lasten aivokasvaimeen, jossa käytetään syövän hoitoon jo hyväksyttyjä hoitoja.

"Tuloksillamme on välitöntä translaatiopotentiaalia, mikä on erittäin jännittävää", sanoi tutkimuksen johtava kirjoittaja Maria Castro, Ph.D., RC Schneiderin neurokirurgian kollegiaalinen professori ja solu- ja kehitysbiologian professori Michigan Medicinessä.

Ryhmä kehitti lasten gliooman hiirimallin, jossa oli histonimutaatio nimeltä H3.3-G34. Mutaatio havaitaan noin puolella lapsista, joilla on aivokasvain. Hiirimalli antoi tutkijoille mahdollisuuden tutkia kasvaimen biologiaa toimivan immuunijärjestelmän läsnä ollessa, mikä osoitti lupaavia pitkän aikavälin eloonjäämisnäkymiä.

Kasvaimilla, joissa on H3.3-mutaatio, on vika DNA:n korjauksessa. Tämä tarkoittaa, että kasvaimet reagoivat paremmin sädehoitoon, hoitoon, joka toimii vahingoittamalla DNA:ta. Yhdessä leikkauksen kanssa säteily on standardihoito lasten korkea-asteisille glioomille.

Löydös ehdotti myös vaikutuksen synergisointia yhdistämällä säteily pienimolekyylisen inhibiittorin kanssa, mikä edelleen heikentää DNA-vauriovastetta. He testasivat tätä sekä ihmissoluviljelmissä että hiirissä käyttämällä pamiparibia, PARP-inhibiittoria, jonka on osoitettu ylittävän veri-aivoesteen.

"Kun yhdistämme pieniä molekyylejä, jotka estävät DNA:n korjausta sädehoitoon, säteilystä tulee paljon tehokkaampaa. Huomasimme, että tämä lähestymistapa ei vain parantanut hiirten keskimääräistä eloonjäämistä, vaan antoi meille myös pitkäaikaisia ​​selviytyjiä", sanoi Santiago Haase, Ph.D., Castro-Löwensteinin laboratorion tutkijatohtori. Haase on Journal of Clinical Investigationissa julkaistun artikkelin johtava kirjoittaja.

Kun tutkijat injektoivat eri kasvaimen hiiriin, jotka olivat saaneet yhdistelmähoitoa ja selviytyivät pitkään, 80 % hiiristä pystyi poistamaan uuden kasvaimen ilman lisähoitoa. Tämä viittaa immuunimuistiin, joka voi osoittautua ratkaisevan tärkeäksi syövän uusiutumisen estämisessä.

Tämä on kriittistä. Tämä kasvain voidaan usein poistaa leikkauksella. Mutta noin vuotta myöhemmin kasvain tulee takaisin - ja se tappaa potilaan. Yhdistämällä säteilyn pieneen molekyyliin, joka estää DNA:n korjausta, emme vain poista primaarista kasvainmassaa, vaan käytämme myös immunologista muistia suojellaksemme näitä eläimiä kasvaimen uusiutumiselta. Tämä on tärkeä huomio. "

Maria Castro, Ph.D., RC Schneiderin neurokirurgian kollegiaalinen professori ja solu- ja kehitysbiologian professori Michiganin lääketieteessä

Huumeiden löytämisen e-kirja

Kokoelma viime vuoden huippuhaastatteluista, artikkeleista ja uutisista. Lataa ilmainen kopio

Edellisessä kliinisessä tutkimuksessa testattiin toista PARP-estäjää lasten korkea-asteisessa glioomassa, mutta se keskeytettiin heikon vasteen vuoksi. Tutkijat tutkivat käytettyä estäjää, veliparibia, ja havaitsivat, että se ei ollut yhtä tehokas kuin pamiparibi veri-aivoesteen ylittämisessä. Lisäksi se ei ollut yhtä tehokas tuumorisolujen tappamisessa. Eläinmalleilla testattaessa säteilyn kanssa ei ollut eloonjäämishyötyä. Tutkimuksessa ei myöskään valittu potilaita geneettisten mutaatioiden perusteella.

"Tämä on kaunis esimerkki siitä, kuinka tarkkuuslääketiede voi toimia. Jos pystymme tekemään kasvainten molekyyliprofiloinnin, se voi näyttää meille, mitä terapiaa meidän tulee soveltaa kasvainsolujen sisältämien mutaatioiden perusteella. Yksi koko ei sovi kaikille." sanoi Pedro Lowenstein, M.D., Ph.D., Richard C. Schneider neurokirurgian kollegiaalinen professori ja solu- ja kehitysbiologian professori Michiganin lääketieteessä.

Tutkijat menivät askeleen pidemmälle ja havaitsivat myös DNA:n paloja ytimen ulkopuolella sytoplasmassa, mikä on epätavallinen ilmiö, joka viittaa virusinfektioon tai soluvaurioon. He havaitsivat, että sytoplasmassa oleva DNA stimuloi STING-nimistä signalointireittiä, joka toimii immuunijärjestelmän hälytyskellona ja ilmoittaa, että jotain on vialla.

"STING-reitti aktivoitiin näissä kasvainsoluissa, mikä ehdottaa toista uutta terapeuttista lähestymistapaa, jota voimme käyttää näiden kasvainten hoitoon, jotka estävät STING-reitin", Castro sanoi.

STING-agonistin yhdistäminen säteilyyn johti pitkäaikaiseen eloonjäämiseen ja immunologiseen muistiin 60 %:lla hoidetuista hiiristä.

H3.3-mutaatiota seulotaan rutiininomaisesti lapsisyöpäpotilailla. Lisäksi kaikki testattavat terapiat ovat jo FDA:n hyväksymiä. Tutkijat työskentelevät parhaillaan kääntääkseen havaintonsa kahdeksi kliiniseksi tutkimukseksi, joista toisessa testataan pamiparibia säteilyllä ja toisessa STING-agonistia säteilyllä.

Lähde:

Michiganin lääketiede – Michiganin yliopisto

Viite:

Haase, S., et ai. (2022) H3.3-G34-mutaatiot heikentävät DNA:n korjausta ja edistävät cGAS/STING-välitteistä immuunivastetta lasten korkea-asteen glioomamalleissa. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI154229.

.