La recherche révèle une nouvelle voie de traitement pour les gliomes pédiatriques de haut grade qui hébergent une mutation génétique

La recherche révèle une nouvelle voie de traitement pour les gliomes pédiatriques de haut grade qui hébergent une mutation génétique

Chercheur au Le Rogel Cancer Center de l'Université du Michigan a identifié une nouvelle approche thérapeutique pour un type agressif de tumeur cérébrale pédiatrique qui utilise des thérapies déjà approuvées pour traiter le cancer.

"Nos résultats ont un potentiel translationnel immédiat, ce qui est très excitant", a déclaré l'auteur principal de l'étude, Maria Castro, Ph.D., professeure collégiale RC Schneider de neurochirurgie et professeur de biologie cellulaire et développementale à Michigan Medicine.

L’équipe a développé un modèle murin de gliome pédiatrique avec une mutation d’histone appelée H3.3-G34. La mutation est observée chez environ la moitié des enfants atteints de tumeurs cérébrales. Le modèle murin a permis aux chercheurs d’étudier la biologie de la tumeur en présence d’un système immunitaire fonctionnel, montrant ainsi des perspectives prometteuses de survie à long terme.

Les tumeurs porteuses de la mutation H3.3 présentent un défaut de réparation de l'ADN. Cela signifie que les tumeurs répondent mieux à la radiothérapie, un traitement qui agit en endommageant l’ADN. Associée à la chirurgie, la radiothérapie constitue le traitement standard des gliomes pédiatriques de haut grade.

La découverte suggère également de créer une synergie entre l'effet en associant le rayonnement à un inhibiteur à petite molécule qui altère davantage la réponse aux dommages de l'ADN. Ils ont testé cela sur des cultures de cellules humaines et sur des souris en utilisant du pamiparib, un inhibiteur de PARP dont il a été démontré qu'il traverse la barrière hémato-encéphalique.

"Lorsque nous combinons de petites molécules qui inhibent la réparation de l'ADN avec la radiothérapie, la radiothérapie devient beaucoup plus efficace. Nous avons constaté que cette approche améliorait non seulement la survie médiane des souris, mais nous donnait également des survivants à long terme", a déclaré Santiago Haase, Ph.D., chercheur postdoctoral au laboratoire Castro-Löwenstein. Haase est l'auteur principal de l'article publié dans le Journal of Clinical Investigation.

Lorsque les chercheurs ont injecté une tumeur différente aux souris qui avaient reçu le traitement combiné et qui avaient survécu à long terme, 80 % des souris ont pu éliminer la nouvelle tumeur sans traitement supplémentaire. Cela suggère une mémoire immunitaire qui pourrait s’avérer cruciale dans la prévention de la récidive du cancer.

C’est crucial. Cette tumeur particulière peut souvent être enlevée par chirurgie. Mais environ un an plus tard, la tumeur réapparaît – et cela tue le patient. En combinant les radiations avec une petite molécule qui inhibe la réparation de l’ADN, nous éliminons non seulement la masse tumorale primaire, mais utilisons également la mémoire immunologique pour protéger ces animaux de la récidive tumorale. C’est une considération importante. "

Maria Castro, Ph.D., professeure collégiale RC Schneider de neurochirurgie et professeur de biologie cellulaire et développementale à Michigan Medicine

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Un essai clinique précédent avait testé un autre inhibiteur de PARP dans le gliome pédiatrique de haut grade, mais avait été arrêté en raison d'une mauvaise réponse. Les chercheurs ont examiné l’inhibiteur utilisé, le véliparib, et ont constaté qu’il n’était pas aussi efficace que le pamiparib pour traverser la barrière hémato-encéphalique. De plus, il n’était pas aussi efficace pour tuer les cellules tumorales. Lors de tests sur des modèles animaux, la combinaison avec les radiations n’a révélé aucun avantage en termes de survie. L’étude n’a pas non plus sélectionné les patients sur la base de mutations génétiques.

"C'est un bel exemple de la façon dont la médecine de précision peut fonctionner. Si nous pouvons faire le profilage moléculaire des tumeurs, cela peut nous montrer quelle thérapie nous devons appliquer en fonction des mutations qu'hébergent les cellules tumorales. Il n'y a pas de solution unique." a déclaré Pedro Lowenstein, M.D., Ph.D., professeur collégial Richard C. Schneider de neurochirurgie et professeur de biologie cellulaire et développementale à Michigan Medicine.

Les chercheurs sont allés plus loin et ont également observé des morceaux d’ADN en dehors du noyau dans le cytoplasme, un phénomène inhabituel qui suggère une infection virale ou des dommages cellulaires. Ils ont découvert que l’ADN présent dans le cytoplasme stimule une voie de signalisation appelée STING, qui agit comme une sonnette d’alarme pour le système immunitaire et signale que quelque chose ne va pas.

"La voie STING a été activée dans ces cellules tumorales, ce qui suggère une autre nouvelle approche thérapeutique que nous pouvons utiliser pour traiter ces tumeurs qui bloquent la voie STING", a déclaré Castro.

La combinaison d'un agoniste de STING avec une radiothérapie a entraîné une survie à long terme et une mémoire immunologique chez 60 % des souris traitées.

La mutation H3.3 est régulièrement dépistée chez les patients pédiatriques atteints de cancer. De plus, toutes les thérapies testées sont déjà approuvées par la FDA. Les chercheurs travaillent actuellement à traduire leurs résultats dans deux essais cliniques, l'un testant le pamiparib avec des radiations et l'autre avec un agoniste de STING avec des radiations.

Source:

Médecine du Michigan – Université du Michigan

Référence:

Haase, S., et coll. (2022) Les mutations H3.3-G34 altèrent la réparation de l’ADN et favorisent la réponse immunitaire médiée par cGAS/STING dans les modèles pédiatriques de gliomes de haut grade. Journal d'investigation clinique. est ce que je.org/10.1172/JCI154229.

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