Istraživanje otkriva novi način liječenja pedijatrijskih glioma visokog stupnja koji nose genetsku mutaciju

Istraživanje otkriva novi način liječenja pedijatrijskih glioma visokog stupnja koji nose genetsku mutaciju

Istraživač na Rogel Cancer Center Sveučilišta u Michiganu identificirao je novi pristup liječenju agresivnog tipa pedijatrijskog tumora mozga koji koristi terapije koje su već odobrene za liječenje raka.

"Naši rezultati imaju trenutni translacijski potencijal, što je vrlo uzbudljivo", rekla je glavna autorica studije Maria Castro, doktorica znanosti, sveučilišna profesorica neurokirurgije RC Schneider i profesorica stanične i razvojne biologije na Michigan Medicine.

Tim je razvio mišji model pedijatrijskog glioma s histonskom mutacijom nazvanom H3.3-G34. Mutacija se vidi kod otprilike polovice djece s tumorima mozga. Mišji model omogućio je istraživačima da prouče biologiju tumora u prisutnosti funkcionalnog imunološkog sustava, pokazujući obećavajuće izglede za dugoročno preživljavanje.

Tumori s mutacijom H3.3 imaju defekt u popravku DNK. To znači da tumori bolje reagiraju na terapiju zračenjem, liječenje koje djeluje tako što oštećuje DNK. U kombinaciji s operacijom, zračenje je standardni tretman za pedijatrijske gliome visokog stupnja.

Otkriće je također sugeriralo sinergiziranje učinka spajanjem zračenja s inhibitorom male molekule koji dodatno smanjuje odgovor na oštećenje DNK. To su testirali na kulturama ljudskih stanica i na miševima koristeći pamiparib, PARP inhibitor za koji se pokazalo da prolazi krvno-moždanu barijeru.

"Kada kombiniramo male molekule koje inhibiraju popravak DNK s terapijom zračenjem, zračenje postaje mnogo učinkovitije. Otkrili smo da ovaj pristup ne samo da je poboljšao medijan preživljenja miševa, već nam je dao i dugoročno preživjele", rekao je Santiago Haase, Ph.D., postdoktorski istraživač u laboratoriju Castro-Löwenstein. Haase je glavni autor članka objavljenog u Journal of Clinical Investigation.

Kada su istraživači ubrizgali drugačiji tumor u miševe koji su primili kombinirani tretman i preživjeli dugoročno, 80% miševa uspjelo je eliminirati novi tumor bez dodatnog tretmana. To ukazuje na imunološko pamćenje koje bi se moglo pokazati ključnim u sprječavanju ponovnog pojavljivanja raka.

Ovo je kritično. Ovaj se tumor često može ukloniti operacijom. Ali otprilike godinu dana kasnije, tumor se vraća - i to ubija pacijenta. Kombinacijom zračenja s malom molekulom koja inhibira popravak DNK, ne samo da eliminiramo primarnu tumorsku masu, već također koristimo imunološku memoriju da zaštitimo ove životinje od ponovnog pojavljivanja tumora. Ovo je važno razmatranje. “

Maria Castro, Ph.D., RC Schneider kolegijalna profesorica neurokirurgije i profesorica stanične i razvojne biologije na Michiganskoj medicini

E-knjiga o otkrivanju droga

Kompilacija najboljih intervjua, članaka i vijesti iz prošle godine. Preuzmite besplatnu kopiju

Prethodno kliničko ispitivanje testiralo je još jedan PARP inhibitor u pedijatrijskom gliomu visokog stupnja, ali je zaustavljeno zbog slabog odgovora. Istraživači su ispitali korišteni inhibitor, veliparib, i otkrili da nije tako učinkovit kao pamiparib u prolasku krvno-moždane barijere. Osim toga, nije bio tako učinkovit u ubijanju tumorskih stanica. Kod testiranja na životinjskim modelima nije bilo koristi za preživljavanje u kombinaciji sa zračenjem. Studija također nije birala pacijente na temelju genetskih mutacija.

"Ovo je prekrasan primjer kako precizna medicina može djelovati. Ako možemo napraviti molekularno profiliranje tumora, može nam pokazati koju terapiju trebamo primijeniti na temelju mutacija koje tumorske stanice nose. Jedna veličina ne odgovara svima." rekao je Pedro Lowenstein, M.D., Ph.D., Richard C. Schneider, sveučilišni profesor neurokirurgije i profesor stanične i razvojne biologije na Michiganskoj medicini.

Istraživači su otišli korak dalje te su također uočili dijelove DNK izvan jezgre u citoplazmi, neobičan fenomen koji upućuje na virusnu infekciju ili oštećenje stanice. Otkrili su da DNK u citoplazmi stimulira signalni put nazvan STING, koji djeluje kao zvono za uzbunu za imunološki sustav i signalizira da nešto nije u redu.

"STING put je aktiviran u ovim tumorskim stanicama, što sugerira još jedan novi terapeutski pristup koji možemo koristiti za liječenje ovih tumora koji blokiraju STING put", rekao je Castro.

Kombinacija STING agonista sa zračenjem rezultirala je dugotrajnim preživljavanjem i imunološkom memorijom u 60% liječenih miševa.

Mutacija H3.3 rutinski se ispituje u pedijatrijskih bolesnika s rakom. Osim toga, FDA je već odobrila sve terapije koje se testiraju. Istraživači trenutno rade na prevođenju svojih nalaza u dva klinička ispitivanja, jedno testiranje pamipariba sa zračenjem, a drugo sa STING agonistom sa zračenjem.

Izvor:

Michiganska medicina – Sveučilište u Michiganu

Referenca:

Haase, S. i sur. (2022) H3.3-G34 mutacije oštećuju popravak DNK i potiču imunološki odgovor posredovan cGAS/STING-om u pedijatrijskim modelima glioma visokog stupnja. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI154229.

.