A kutatások új kezelési módot tártak fel a genetikai mutációt rejtő, magas fokú gyermekkori gliómák kezelésére

A kutatások új kezelési módot tártak fel a genetikai mutációt rejtő, magas fokú gyermekkori gliómák kezelésére

Kutató a A Michigan Egyetem Rogel Rákközpontja új kezelési megközelítést azonosított egy agresszív típusú gyermekkori agydaganat kezelésére, amely a rák kezelésére már jóváhagyott terápiákat alkalmaz.

"Eredményeink azonnali transzlációs potenciállal rendelkeznek, ami nagyon izgalmas" - mondta Maria Castro, a tanulmány vezető szerzője, Ph.D., az RC Schneider idegsebészeti egyetemi professzora és a sejt- és fejlődésbiológia professzora a Michigan Medicine-ben.

A csapat a H3.3-G34 nevű hisztonmutációval rendelkező gyermekkori glióma egérmodelljét fejlesztette ki. A mutációt az agydaganatban szenvedő gyermekek körülbelül felében észlelik. Az egérmodell lehetővé tette a kutatók számára, hogy működő immunrendszer jelenlétében tanulmányozzák a daganat biológiáját, ami ígéretes, hosszú távú túlélési kilátásokat mutat.

A H3.3 mutációt tartalmazó daganatok DNS-javítási hibával rendelkeznek. Ez azt jelenti, hogy a daganatok jobban reagálnak a sugárterápiára, amely a DNS károsításával működik. Műtéttel kombinálva a sugárkezelés a gyermekgyógyászati ​​magas fokú gliomák standard kezelése.

A felfedezés azt is javasolta, hogy a hatást a sugárzás és egy kis molekulájú inhibitor párosításával szinergizálják, ami tovább rontja a DNS-károsodási választ. Ezt mind emberi sejtkultúrákon, mind egereken tesztelték pamiparibbal, egy PARP-gátlóval, amelyről kimutatták, hogy átjut a vér-agy gáton.

"Amikor a DNS-javítást gátló kis molekulákat sugárterápiával kombináljuk, a sugárzás sokkal hatékonyabbá válik. Azt találtuk, hogy ez a megközelítés nemcsak az egerek átlagos túlélését javította, hanem hosszú távú túlélőket is eredményezett" - mondta Santiago Haase, Ph.D., a Castro-Löwenstein laboratórium posztdoktori kutatója. Haase a Journal of Clinical Investigation folyóiratban megjelent cikk vezető szerzője.

Amikor a kutatók egy másik daganatot fecskendeztek be a kombinált kezelésben részesült és hosszú távon túlélő egerekbe, az egerek 80%-a képes volt további kezelés nélkül eltávolítani az új daganatot. Ez az immunmemóriára utal, amely döntő fontosságú lehet a rák kiújulásának megelőzésében.

Ez kritikus. Ez a daganat gyakran műtéttel eltávolítható. De körülbelül egy évvel később a daganat visszatér – és ez megöli a beteget. A sugárzást egy kis molekulával, amely gátolja a DNS-javítást, kombinálva nemcsak az elsődleges daganattömeget eltávolítjuk, hanem az immunológiai memóriát is felhasználjuk arra, hogy megvédjük ezeket az állatokat a daganat kiújulásától. Ez egy fontos szempont. "

Maria Castro, Ph.D., az RC Schneider idegsebészet egyetemi professzora és sejt- és fejlődésbiológia professzora a Michigan Medicine-nél

Drogfelfedező e-könyv

Összeállítás az elmúlt év legjobb interjúiból, cikkeiről és híreiről. Tölts le egy ingyenes példányt

Egy korábbi klinikai vizsgálatban egy másik PARP-inhibitort teszteltek magas fokú gyermekkori gliomában, de a rossz válasz miatt leállították. A kutatók megvizsgálták az alkalmazott gátlószert, a veliparibet, és megállapították, hogy nem olyan hatékony, mint a pamiparib a vér-agy gáton való átjutásban. Ezenkívül nem volt olyan hatékony a daganatsejtek elpusztításában. Állatmodelleken tesztelve a sugárzással kombinálva nem volt túlélési előny. A vizsgálat során a betegeket sem genetikai mutációk alapján választották ki.

"Ez egy gyönyörű példa arra, hogyan működik a precíziós orvoslás. Ha el tudjuk végezni a daganatok molekuláris profilalkotását, akkor megmutathatja, milyen terápiát kell alkalmaznunk a daganatsejtekben rejlő mutációk alapján. Egy méret nem felel meg mindenkinek." mondta Pedro Lowenstein, M.D., Ph.D., Richard C. Schneider az idegsebészet egyetemi professzora és a sejt- és fejlődésbiológia professzora a Michigan Medicine-nél.

A kutatók egy lépéssel tovább mentek, és a sejtmagon kívüli DNS-darabokat is megfigyeltek a citoplazmában, ami egy szokatlan jelenség, amely vírusfertőzésre vagy sejtkárosodásra utal. Azt találták, hogy a citoplazmában lévő DNS stimulálja a STING nevű jelátviteli útvonalat, amely vészharangként működik az immunrendszer számára, és jelzi, hogy valami nincs rendben.

"A STING útvonal aktiválódott ezekben a tumorsejtekben, ami egy másik új terápiás megközelítést sugall, amellyel kezelhetjük ezeket a daganatokat, amelyek blokkolják a STING útvonalat" - mondta Castro.

A STING agonista sugárzással való kombinálása a kezelt egerek 60%-ánál hosszú távú túlélést és immunológiai memóriát eredményezett.

A H3.3 mutációt rutinszerűen szűrik gyermekkori rákos betegeknél. Ezenkívül az összes tesztelt terápiát már jóváhagyta az FDA. A kutatók jelenleg azon dolgoznak, hogy eredményeiket két klinikai vizsgálatba fordítsák, az egyikben a pamiparibot sugárzással, a másikban pedig egy STING agonistát sugároznak.

Forrás:

Michigan Medicine – Michigani Egyetem

Referencia:

Haase, S. és mtsai. (2022) A H3.3-G34 mutációk rontják a DNS-javítást és elősegítik a cGAS/STING által közvetített immunválaszt gyermekgyógyászati ​​magas fokú glióma modellekben. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI154229.

.