La ricerca rivela una nuova via di trattamento per i gliomi pediatrici ad alto grado che ospitano una mutazione genetica

La ricerca rivela una nuova via di trattamento per i gliomi pediatrici ad alto grado che ospitano una mutazione genetica

Ricercatore presso l Il Rogel Cancer Center dell’Università del Michigan ha identificato un nuovo approccio terapeutico per un tipo aggressivo di tumore cerebrale pediatrico che utilizza terapie già approvate per il trattamento del cancro.

"I nostri risultati hanno un potenziale di traduzione immediato, il che è molto entusiasmante", ha affermato l'autrice principale dello studio Maria Castro, Ph.D., professoressa collegiale di neurochirurgia RC Schneider e professoressa di biologia cellulare e dello sviluppo presso la Michigan Medicine.

Il team ha sviluppato un modello murino di glioma pediatrico con una mutazione istonica chiamata H3.3-G34. La mutazione è osservata in circa la metà dei bambini con tumori al cervello. Il modello murino ha permesso ai ricercatori di studiare la biologia del tumore in presenza di un sistema immunitario funzionante, mostrando prospettive promettenti per la sopravvivenza a lungo termine.

I tumori con la mutazione H3.3 hanno un difetto nella riparazione del DNA. Ciò significa che i tumori rispondono meglio alla radioterapia, un trattamento che agisce danneggiando il DNA. In combinazione con la chirurgia, la radioterapia è il trattamento standard per i gliomi pediatrici ad alto grado.

La scoperta ha anche suggerito di sinergizzare l’effetto accoppiando le radiazioni con una piccola molecola inibitrice che compromette ulteriormente la risposta al danno al DNA. Lo hanno testato sia su colture cellulari umane che su topi utilizzando pamiparib, un inibitore della PARP che ha dimostrato di attraversare la barriera emato-encefalica.

"Quando combiniamo piccole molecole che inibiscono la riparazione del DNA con la radioterapia, la radiazione diventa molto più efficace. Abbiamo scoperto che questo approccio non solo ha migliorato la sopravvivenza media dei topi, ma ci ha anche fornito sopravvissuti a lungo termine", ha affermato Santiago Haase, Ph.D., ricercatore post-dottorato nel laboratorio Castro-Löwenstein. Haase è l'autore principale dell'articolo pubblicato sul Journal of Clinical Investigation.

Quando i ricercatori hanno iniettato un tumore diverso nei topi che avevano ricevuto il trattamento combinato e erano sopravvissuti a lungo termine, l’80% dei topi è stato in grado di eliminare il nuovo tumore senza ulteriori trattamenti. Ciò suggerisce che la memoria immunitaria potrebbe rivelarsi cruciale nella prevenzione delle recidive del cancro.

Questo è fondamentale. Questo particolare tumore può spesso essere rimosso attraverso un intervento chirurgico. Ma circa un anno dopo, il tumore si ripresenta e questo uccide il paziente. Combinando le radiazioni con una piccola molecola che inibisce la riparazione del DNA, non solo eliminiamo la massa tumorale primaria, ma utilizziamo anche la memoria immunologica per proteggere questi animali dalla recidiva del tumore. Questa è una considerazione importante. “

Maria Castro, Ph.D., RC Schneider Professore collegiale di Neurochirurgia e Professore di Biologia cellulare e dello sviluppo presso Michigan Medicine

E-book sulla scoperta dei farmaci

Raccolta delle migliori interviste, articoli e notizie dell'ultimo anno. Scarica una copia gratuita

Un precedente studio clinico ha testato un altro inibitore della PARP nel glioma pediatrico ad alto grado, ma è stato interrotto a causa della scarsa risposta. I ricercatori hanno esaminato l'inibitore utilizzato, veliparib, e hanno scoperto che non era efficace quanto pamiparib nell'attraversare la barriera ematoencefalica. Inoltre, non era altrettanto efficace nell’uccidere le cellule tumorali. Quando testato su modelli animali, non è stato riscontrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza in combinazione con le radiazioni. Lo studio inoltre non ha selezionato i pazienti sulla base delle mutazioni genetiche.

"Questo è un bellissimo esempio di come può funzionare la medicina di precisione. Se siamo in grado di eseguire il profilo molecolare dei tumori, questo può mostrarci quale terapia dobbiamo applicare in base alle mutazioni che ospitano le cellule tumorali. Non esiste una soluzione unica per tutti." ha affermato Pedro Lowenstein, MD, Ph.D., professore collegiale di neurochirurgia Richard C. Schneider e professore di biologia cellulare e dello sviluppo presso la Michigan Medicine.

I ricercatori sono andati oltre e hanno osservato anche pezzi di DNA all’esterno del nucleo nel citoplasma, un fenomeno insolito che suggerisce un’infezione virale o un danno cellulare. Hanno scoperto che il DNA nel citoplasma stimola una via di segnalazione chiamata STING, che funge da campanello d’allarme per il sistema immunitario e segnala che qualcosa non va.

"Il percorso STING è stato attivato in queste cellule tumorali, suggerendo un altro nuovo approccio terapeutico che possiamo utilizzare per trattare questi tumori che bloccano il percorso STING", ha detto Castro.

La combinazione di un agonista STING con le radiazioni ha prodotto sopravvivenza a lungo termine e memoria immunologica nel 60% dei topi trattati.

La mutazione H3.3 viene regolarmente sottoposta a screening nei pazienti oncologici pediatrici. Inoltre, tutte le terapie in fase di sperimentazione sono già approvate dalla FDA. I ricercatori stanno attualmente lavorando per tradurre i loro risultati in due studi clinici, uno testando pamiparib con radiazioni e l'altro con un agonista STING con radiazioni.

Fonte:

Medicina del Michigan – Università del Michigan

Riferimento:

Haase, S., et al. (2022) Le mutazioni H3.3-G34 compromettono la riparazione del DNA e promuovono la risposta immunitaria mediata da cGAS/STING in modelli pediatrici di glioma ad alto grado. Giornale di indagine clinica. doi.org/10.1172/JCI154229.

.