Tyrimai atskleidžia naują gydymo būdą vaikų aukštos kokybės gliomoms, turinčioms genetinę mutaciją

Tyrimai atskleidžia naują gydymo būdą vaikų aukštos kokybės gliomoms, turinčioms genetinę mutaciją

Tyrėjas iš Mičigano universiteto Rogelio vėžio centras nustatė naują agresyvaus tipo vaikų smegenų auglio gydymo metodą, kuriame naudojami vėžiui gydyti jau patvirtinti gydymo būdai.

„Mūsų rezultatai turi tiesioginį transliavimo potencialą, o tai labai įdomu“, – sakė pagrindinė tyrimo autorė Maria Castro, mokslų daktarė, RC Schneider kolegijos neurochirurgijos profesorė ir Mičigano medicinos ląstelių ir vystymosi biologijos profesorė.

Komanda sukūrė vaikų gliomos pelės modelį su histono mutacija, vadinama H3.3-G34. Ši mutacija pastebima maždaug pusei vaikų, sergančių smegenų augliais. Pelės modelis leido mokslininkams ištirti naviko biologiją esant veikiančiai imuninei sistemai, o tai rodo daug žadančių ilgalaikio išgyvenimo perspektyvų.

Navikai su H3.3 mutacija turi DNR atstatymo defektą. Tai reiškia, kad navikai geriau reaguoja į spindulinę terapiją – gydymą, kuris pažeidžia DNR. Kartu su chirurgija, spinduliuotė yra standartinis vaikų didelio laipsnio gliomų gydymas.

Išvada taip pat pasiūlė sinergizuoti poveikį, sujungiant spinduliuotę su mažos molekulės inhibitoriumi, kuris dar labiau pablogina atsaką į DNR pažeidimą. Jie tai išbandė ir su žmogaus ląstelių kultūromis, ir su pelėmis, naudodami pamiparibą – PARP inhibitorių, kuris, kaip įrodyta, prasiskverbia per kraujo ir smegenų barjerą.

"Kai sujungiame mažas molekules, kurios slopina DNR atstatymą, su spinduline terapija, spinduliuotė tampa daug veiksmingesnė. Mes nustatėme, kad šis metodas ne tik pagerino pelių išgyvenamumo vidurkį, bet ir suteikė mums ilgalaikių išgyvenimų", - sakė Castro-Löwenstein laboratorijos doktorantas Santiago Haase. Haase yra pagrindinis straipsnio, paskelbto žurnale „Journal of Clinical Investigation“, autorius.

Kai tyrėjai suleido kitokį naviką pelėms, kurioms buvo skirtas kombinuotas gydymas ir kurios ilgai išgyveno, 80 % pelių galėjo pašalinti naują naviką be papildomo gydymo. Tai rodo imuninę atmintį, kuri gali būti labai svarbi užkertant kelią vėžio pasikartojimui.

Tai labai svarbu. Šis konkretus navikas dažnai gali būti pašalintas chirurginiu būdu. Tačiau maždaug po metų auglys atsinaujina – ir tai žudo pacientą. Sujungę spinduliuotę su maža molekule, kuri slopina DNR atkūrimą, ne tik pašaliname pirminę naviko masę, bet ir naudojame imunologinę atmintį, kad apsaugotume šiuos gyvūnus nuo naviko pasikartojimo. Tai svarbus aspektas. “

Maria Castro, mokslų daktarė, RC Schneider kolegiali neurochirurgijos profesorė ir ląstelių bei vystymosi biologijos profesorė Mičigano medicinoje

Narkotikų atradimo elektroninė knyga

Populiariausių praėjusių metų interviu, straipsnių ir naujienų rinkinys. Atsisiųsti nemokamą kopiją

Ankstesniame klinikiniame tyrime buvo išbandytas kitas PARP inhibitorius sergant vaikų didelio laipsnio glioma, tačiau jis buvo sustabdytas dėl prasto atsako. Tyrėjai ištyrė naudojamą inhibitorių veliparibą ir nustatė, kad jis nebuvo toks veiksmingas kaip pamiparibas per kraujo ir smegenų barjerą. Be to, jis nebuvo toks veiksmingas naikindamas naviko ląsteles. Bandant su gyvūnų modeliais, kartu su spinduliuote nebuvo jokios naudos išgyvenimui. Tyrimo metu pacientai taip pat nebuvo atrinkti pagal genetines mutacijas.

"Tai puikus pavyzdys, kaip gali veikti tiksli medicina. Jei galime atlikti molekulinį navikų profiliavimą, tai gali parodyti, kokią terapiją turime taikyti, remiantis mutacijomis, kurias turi naviko ląstelės. Vienas dydis netinka visiems." sakė Pedro Lowenstein, medicinos mokslų daktaras, Mičigano medicinos kolegijos neurochirurgijos profesorius ir ląstelių bei vystymosi biologijos profesorius Richardas C. Schneideris.

Tyrėjai žengė dar vieną žingsnį ir taip pat stebėjo DNR dalis, esančias už branduolio citoplazmoje – neįprastą reiškinį, kuris rodo virusinę infekciją arba ląstelių pažeidimą. Jie nustatė, kad DNR citoplazmoje stimuliuoja signalizacijos kelią, vadinamą STING, kuris veikia kaip pavojaus varpas imuninei sistemai ir signalizuoja, kad kažkas negerai.

„Šiose naviko ląstelėse buvo suaktyvintas STING kelias, o tai rodo kitą naują terapinį metodą, kurį galime naudoti šiems navikams, blokuojantiems STING kelią, gydyti“, - sakė Castro.

STING agonisto derinimas su spinduliuote lėmė ilgalaikį išgyvenimą ir imunologinę atmintį 60% gydytų pelių.

H3.3 mutacija reguliariai tikrinama vėžiu sergantiems vaikams. Be to, visi bandomi gydymo būdai jau yra patvirtinti FDA. Mokslininkai šiuo metu stengiasi paversti savo išvadas į du klinikinius tyrimus, kurių viename tiriamas pamiparibas su radiacija, o kitas su STING agonistu su spinduliuote.

Šaltinis:

Mičigano medicina – Mičigano universitetas

Nuoroda:

Haase, S. ir kt. (2022) H3.3-G34 mutacijos sutrikdo DNR atstatymą ir skatina cGAS/STING sukeltą imuninį atsaką vaikų aukštos kokybės gliomos modeliuose. Klinikinių tyrimų žurnalas. doi.org/10.1172/JCI154229.

.