Pētījumi atklāj jaunu ārstēšanas veidu bērnu augstas kvalitātes gliomām, kurām ir ģenētiska mutācija

Pētījumi atklāj jaunu ārstēšanas veidu bērnu augstas kvalitātes gliomām, kurām ir ģenētiska mutācija

Pētnieks uzņēmumā Mičiganas Universitātes Rogela vēža centrs ir noteicis jaunu ārstēšanas pieeju agresīvam bērnu smadzeņu audzēja veidam, kas izmanto vēža ārstēšanai jau apstiprinātas terapijas.

"Mūsu rezultātiem ir tūlītējs translācijas potenciāls, kas ir ļoti aizraujoši," sacīja pētījuma vadošā autore Marija Kastro, Ph.D., RC Schneider koledžas neiroķirurģijas profesore un šūnu un attīstības bioloģijas profesore Mičiganas medicīnā.

Komanda izstrādāja bērnu gliomas peles modeli ar histona mutāciju, ko sauc par H3.3-G34. Mutācija tiek novērota apmēram pusei bērnu ar smadzeņu audzējiem. Peles modelis ļāva pētniekiem izpētīt audzēja bioloģiju funkcionējošas imūnsistēmas klātbūtnē, parādot daudzsološas ilgtermiņa izdzīvošanas perspektīvas.

Audzējiem ar H3.3 mutāciju ir DNS remonta defekts. Tas nozīmē, ka audzēji labāk reaģē uz staru terapiju, kas darbojas, bojājot DNS. Apvienojumā ar ķirurģiju, starojums ir standarta ārstēšana bērnu augstas kvalitātes gliomām.

Atklājums arī ierosināja sinerģēt efektu, savienojot starojumu ar mazas molekulas inhibitoru, kas vēl vairāk pasliktina DNS bojājumu reakciju. Viņi to pārbaudīja gan cilvēka šūnu kultūrās, gan pelēm, izmantojot pamiparibu, PARP inhibitoru, kas, kā pierādīts, šķērso hematoencefālisko barjeru.

"Kad mēs apvienojam mazas molekulas, kas inhibē DNS atjaunošanos ar staru terapiju, starojums kļūst daudz efektīvāks. Mēs atklājām, ka šī pieeja ne tikai uzlaboja peļu vidējo dzīvildzi, bet arī deva mums ilgtermiņa izdzīvotājus," sacīja Santjago Hāss, Ph.D., pēcdoktorantūras pētnieks Kastro-Lēvenšteinas laboratorijā. Haase ir galvenais autors rakstam, kas publicēts žurnālā Journal of Clinical Investigation.

Kad pētnieki injicēja citu audzēju pelēm, kuras bija saņēmušas kombinēto ārstēšanu un ilgstoši izdzīvoja, 80% peļu spēja likvidēt jauno audzēju bez papildu ārstēšanas. Tas liecina par imūno atmiņu, kas varētu izrādīties izšķiroša vēža atkārtošanās novēršanā.

Tas ir ļoti svarīgi. Šo konkrēto audzēju bieži var noņemt ar operācijas palīdzību. Bet apmēram gadu vēlāk audzējs atgriežas - un tas nogalina pacientu. Apvienojot starojumu ar nelielu molekulu, kas kavē DNS atjaunošanos, mēs ne tikai likvidējam primāro audzēja masu, bet arī izmantojam imunoloģisko atmiņu, lai pasargātu šos dzīvniekus no audzēja atkārtošanās. Tas ir svarīgs apsvērums. "

Marija Kastro, Ph.D., RC Schneider koledžas neiroķirurģijas profesore un šūnu un attīstības bioloģijas profesore Mičiganas medicīnā

Narkotiku atklāšanas e-grāmata

Pagājušā gada populārāko interviju, rakstu un ziņu apkopojums. Lejupielādējiet bezmaksas kopiju

Iepriekšējā klīniskajā pētījumā tika pārbaudīts cits PARP inhibitors bērnu augstas pakāpes gliomas gadījumā, bet tas tika pārtraukts sliktas atbildes reakcijas dēļ. Pētnieki pārbaudīja izmantoto inhibitoru veliparibu un atklāja, ka tas nav tik efektīvs kā pamiparibs, šķērsojot hematoencefālisko barjeru. Turklāt tas nebija tik efektīvs, lai iznīcinātu audzēja šūnas. Pārbaudot ar dzīvnieku modeļiem, kombinācijā ar starojumu nebija nekādu izdzīvošanas ieguvumu. Pētījumā arī netika atlasīti pacienti, pamatojoties uz ģenētiskām mutācijām.

"Šis ir skaists piemērs tam, kā var darboties precīzi medicīna. Ja mēs varam veikt audzēju molekulāro profilēšanu, tas var mums parādīt, kāda terapija mums ir jāpiemēro, pamatojoties uz mutācijām, ko satur audzēja šūnas. Viens izmērs neder visiem." teica Pedro Lowenstein, M.D., Ph.D., Richard C. Schneider koleģiālais neiroķirurģijas profesors un šūnu un attīstības bioloģijas profesors Mičiganas medicīnā.

Pētnieki gāja soli tālāk un novēroja arī DNS gabalus ārpus citoplazmas kodola, kas ir neparasta parādība, kas liecina par vīrusu infekciju vai šūnu bojājumiem. Viņi atklāja, ka DNS citoplazmā stimulē signalizācijas ceļu, ko sauc par STING, kas darbojas kā trauksmes zvans imūnsistēmai un signalizē, ka kaut kas nav kārtībā.

"Šajās audzēja šūnās tika aktivizēts STING ceļš, kas liecina par citu jaunu terapeitisku pieeju, ko mēs varam izmantot, lai ārstētu šos audzējus, kas bloķē STING ceļu," sacīja Kastro.

STING agonista apvienošana ar starojumu izraisīja ilgstošu izdzīvošanu un imunoloģisko atmiņu 60% ārstēto peļu.

H3.3 mutācija tiek regulāri pārbaudīta bērniem ar vēzi. Turklāt visas pārbaudāmās terapijas jau ir apstiprinājusi FDA. Pētnieki pašlaik strādā, lai savus atklājumus pārvērstu divos klīniskos pētījumos, no kuriem viens pārbauda pamiparibu ar starojumu un otrs ar STING agonistu ar starojumu.

Avots:

Mičiganas medicīna – Mičiganas Universitāte

Atsauce:

Haase, S., et al. (2022) H3.3-G34 mutācijas pasliktina DNS atjaunošanos un veicina cGAS/STING mediētu imūnreakciju bērnu augstas kvalitātes gliomas modeļos. Klīnisko pētījumu žurnāls. doi.org/10.1172/JCI154229.

.