Onderzoek onthult een nieuwe behandelingsroute voor pediatrische hoogwaardige gliomen die een genetische mutatie herbergen

Onderzoek onthult een nieuwe behandelingsroute voor pediatrische hoogwaardige gliomen die een genetische mutatie herbergen

Onderzoeker bij de Het Rogel Cancer Center van de Universiteit van Michigan heeft een nieuwe behandelaanpak geïdentificeerd voor een agressieve vorm van hersentumor bij kinderen, waarbij gebruik wordt gemaakt van therapieën die al zijn goedgekeurd om kanker te behandelen.

“Onze resultaten hebben een onmiddellijk translationeel potentieel, wat erg spannend is”, zegt hoofdonderzoeksauteur Maria Castro, Ph.D., RC Schneider collegiaal hoogleraar neurochirurgie en hoogleraar cel- en ontwikkelingsbiologie aan Michigan Medicine.

Het team ontwikkelde een muismodel van pediatrisch glioom met een histonmutatie genaamd H3.3-G34. De mutatie wordt gezien bij ongeveer de helft van de kinderen met hersentumoren. Met het muismodel konden onderzoekers de biologie van de tumor bestuderen in de aanwezigheid van een functionerend immuunsysteem, wat veelbelovende vooruitzichten op overleving op de lange termijn liet zien.

Tumoren met de H3.3-mutatie hebben een defect in het DNA-herstel. Dit betekent dat de tumoren beter reageren op bestralingstherapie, een behandeling die werkt door DNA te beschadigen. Gecombineerd met chirurgie is bestraling de standaardbehandeling voor hooggradige gliomen bij kinderen.

De bevinding suggereerde ook dat het effect synergetisch werd gemaakt door straling te combineren met een kleine molecuulremmer die de reactie op DNA-schade verder verslechtert. Ze testten dit in zowel menselijke celculturen als muizen met behulp van pamiparib, een PARP-remmer waarvan is aangetoond dat deze de bloed-hersenbarrière passeert.

"Wanneer we kleine moleculen die DNA-reparatie remmen combineren met bestralingstherapie, wordt bestraling veel effectiever. We ontdekten dat deze aanpak niet alleen de gemiddelde overleving van muizen verbeterde, maar ons ook overlevenden op de lange termijn opleverde", zegt Santiago Haase, Ph.D., een postdoctoraal onderzoeker in het Castro-Löwenstein-laboratorium. Haase is hoofdauteur van het artikel gepubliceerd in de Journal of Clinical Investigation.

Toen de onderzoekers een andere tumor injecteerden in de muizen die de combinatiebehandeling hadden gekregen en op lange termijn overleefden, kon 80% van de muizen de nieuwe tumor elimineren zonder aanvullende behandeling. Dit suggereert een immuungeheugen dat cruciaal zou kunnen zijn bij het voorkomen van herhaling van kanker.

Dit is van cruciaal belang. Deze specifieke tumor kan vaak via een operatie worden verwijderd. Maar ongeveer een jaar later komt de tumor terug, en dat doodt de patiënt. Door bestraling te combineren met een klein molecuul dat DNA-reparatie remt, elimineren we niet alleen de primaire tumormassa, maar gebruiken we ook immunologisch geheugen om deze dieren te beschermen tegen terugkeer van de tumor. Dit is een belangrijke overweging. “

Maria Castro, Ph.D., RC Schneider collegiaal hoogleraar neurochirurgie en hoogleraar cel- en ontwikkelingsbiologie aan Michigan Medicine

E-boek voor het ontdekken van geneesmiddelen

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar

In een eerder klinisch onderzoek werd een andere PARP-remmer getest bij pediatrisch hooggradig glioom, maar deze werd stopgezet vanwege een slechte respons. De onderzoekers onderzochten de gebruikte remmer, veliparib, en ontdekten dat deze niet zo effectief was als pamiparib bij het passeren van de bloed-hersenbarrière. Bovendien was het niet zo effectief in het doden van de tumorcellen. Bij testen in diermodellen was er geen overlevingsvoordeel in combinatie met bestraling. De studie selecteerde ook geen patiënten op basis van genetische mutaties.

"Dit is een mooi voorbeeld van hoe precisiegeneeskunde kan werken. Als we moleculaire profilering van tumoren kunnen doen, kan het ons laten zien welke therapie we moeten toepassen op basis van de mutaties die de tumorcellen herbergen. Eén maat past niet allemaal." aldus Pedro Lowenstein, M.D., Ph.D., Richard C. Schneider Collegiaal hoogleraar neurochirurgie en hoogleraar cel- en ontwikkelingsbiologie aan Michigan Medicine.

De onderzoekers gingen nog een stap verder en observeerden ook stukjes DNA buiten de kern in het cytoplasma, een ongebruikelijk fenomeen dat duidt op virale infectie of celbeschadiging. Ze ontdekten dat DNA in het cytoplasma een signaalroute stimuleert, STING genaamd, die fungeert als een alarmbel voor het immuunsysteem en aangeeft dat er iets mis is.

“De STING-route werd geactiveerd in deze tumorcellen, wat duidt op een nieuwe therapeutische aanpak die we kunnen gebruiken om deze tumoren te behandelen die de STING-route blokkeren,” zei Castro.

Het combineren van een STING-agonist met bestraling resulteerde bij 60% van de behandelde muizen in overleving op lange termijn en immunologisch geheugen.

De H3.3-mutatie wordt routinematig gescreend bij pediatrische kankerpatiënten. Bovendien zijn alle geteste therapieën al goedgekeurd door de FDA. De onderzoekers werken momenteel aan de vertaling van hun bevindingen in twee klinische onderzoeken, waarbij de ene pamiparib bestraald wordt en de andere een STING-agonist bestraalt.

Bron:

Michigan Geneeskunde - Universiteit van Michigan

Referentie:

Haase, S., et al. (2022) H3.3-G34-mutaties belemmeren het DNA-herstel en bevorderen de cGAS/STING-gemedieerde immuunrespons in hoogwaardige pediatrische glioommodellen. Tijdschrift voor klinisch onderzoek. doi.org/10.1172/JCI154229.

.