Forskning avslører en ny behandlingsrute for pediatriske høygradige gliomer som har en genetisk mutasjon

Forskning avslører en ny behandlingsrute for pediatriske høygradige gliomer som har en genetisk mutasjon

Forsker ved University of Michigan Rogel Cancer Center har identifisert en ny behandlingstilnærming for en aggressiv type pediatrisk hjernesvulst som bruker terapier som allerede er godkjent for å behandle kreft.

"Våre resultater har umiddelbar translasjonspotensial, noe som er veldig spennende," sa hovedforfatter av studien Maria Castro, Ph.D., RC Schneider Collegiate Professor i nevrokirurgi og professor i celle- og utviklingsbiologi ved Michigan Medicine.

Teamet utviklet en musemodell av pediatrisk gliom med en histonmutasjon kalt H3.3-G34. Mutasjonen ses hos omtrent halvparten av barn med hjernesvulster. Musemodellen tillot forskere å studere svulstens biologi i nærvær av et fungerende immunsystem, og viste lovende utsikter for langsiktig overlevelse.

Tumorer med H3.3-mutasjonen har en defekt i DNA-reparasjon. Dette betyr at svulstene reagerer bedre på strålebehandling, en behandling som virker ved å skade DNA. Kombinert med kirurgi er stråling standardbehandlingen for pediatriske høygradige gliomer.

Funnet antydet også å synergi effekten ved å pare stråling med en liten molekylhemmer som ytterligere svekker DNA-skaderesponsen. De testet dette i både humane cellekulturer og mus ved å bruke pamiparib, en PARP-hemmer som har vist seg å krysse blod-hjerne-barrieren.

"Når vi kombinerer små molekyler som hemmer DNA-reparasjon med strålebehandling, blir stråling mye mer effektiv. Vi fant ut at denne tilnærmingen ikke bare forbedret medianoverlevelsen til mus, men også ga oss langsiktige overlevende," sa Santiago Haase, Ph.D., en postdoktor i Castro-Löwenstein-laboratoriet. Haase er hovedforfatter av artikkelen publisert i Journal of Clinical Investigation.

Da forskerne injiserte en annen svulst i musene som hadde fått kombinasjonsbehandlingen og overlevde langsiktig, klarte 80 % av musene å eliminere den nye svulsten uten ytterligere behandling. Dette antyder immunminne som kan vise seg å være avgjørende for å forhindre tilbakefall av kreft.

Dette er kritisk. Denne spesielle svulsten kan ofte fjernes gjennom kirurgi. Men rundt et år senere kommer svulsten tilbake – og det tar livet av pasienten. Ved å kombinere stråling med et lite molekyl som hemmer DNA-reparasjon, eliminerer vi ikke bare den primære tumormassen, men bruker også immunologisk hukommelse for å beskytte disse dyrene mot tilbakefall av tumor. Dette er et viktig hensyn. "

Maria Castro, Ph.D., RC Schneider kollegial professor i nevrokirurgi og professor i celle- og utviklingsbiologi ved Michigan Medicine

Drug Discovery E-bok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en gratis kopi

En tidligere klinisk studie testet en annen PARP-hemmer i pediatrisk høygradig gliom, men ble stoppet på grunn av dårlig respons. Forskerne undersøkte hemmeren som ble brukt, veliparib, og fant at den ikke var like effektiv som pamiparib ved å krysse blod-hjerne-barrieren. I tillegg var det ikke like effektivt til å drepe tumorcellene. Ved testing i dyremodeller var det ingen overlevelsesgevinst i kombinasjon med stråling. Studien valgte heller ikke ut pasienter basert på genetiske mutasjoner.

"Dette er et vakkert eksempel på hvordan presisjonsmedisin kan fungere. Hvis vi kan gjøre molekylær profilering av svulster, kan det vise oss hvilken terapi vi trenger å bruke basert på mutasjonene som tumorcellene har. Én størrelse passer ikke alle." sa Pedro Lowenstein, M.D., Ph.D., Richard C. Schneider kollegial professor i nevrokirurgi og professor i celle- og utviklingsbiologi ved Michigan Medicine.

Forskerne gikk et skritt videre og observerte også biter av DNA utenfor kjernen i cytoplasmaet, et uvanlig fenomen som tyder på virusinfeksjon eller celleskade. De fant at DNA i cytoplasmaet stimulerer en signalvei kalt STING, som fungerer som en alarmklokke for immunsystemet og signaliserer at noe er galt.

"STING-banen ble aktivert i disse tumorcellene, noe som tyder på en annen ny terapeutisk tilnærming som vi kan bruke til å behandle disse svulstene som blokkerer STING-banen," sa Castro.

Kombinasjon av en STING-agonist med stråling resulterte i langtidsoverlevelse og immunologisk hukommelse hos 60 % av behandlede mus.

H3.3-mutasjonen blir rutinemessig screenet hos pediatriske kreftpasienter. I tillegg er alle terapier som testes allerede godkjent av FDA. Forskerne jobber for tiden med å oversette funnene sine til to kliniske studier, den ene tester pamiparib med stråling og den andre med en STING-agonist med stråling.

Kilde:

Michigan Medicine - University of Michigan

Referanse:

Haase, S., et al. (2022) H3.3-G34-mutasjoner svekker DNA-reparasjon og fremmer cGAS/STING-mediert immunrespons i pediatriske høygradige gliommodeller. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI154229.

.