Badania odkrywają nową metodę leczenia glejaków o wysokim stopniu złośliwości u dzieci, u których występuje mutacja genetyczna

Badania odkrywają nową metodę leczenia glejaków o wysokim stopniu złośliwości u dzieci, u których występuje mutacja genetyczna

Badacz w Centrum Onkologiczne Uniwersytetu Michigan Rogel Cancer Center opracowało nowatorskie podejście do leczenia agresywnego typu guza mózgu u dzieci, wykorzystujące terapie już zatwierdzone do leczenia raka.

„Nasze wyniki mają bezpośredni potencjał translacyjny, co jest bardzo ekscytujące” – stwierdziła główna autorka badania Maria Castro, doktor nauk medycznych, profesor neurochirurgii RC Schneider Collegiate Professor oraz profesor biologii komórki i rozwoju w Michigan Medicine.

Zespół opracował mysi model glejaka dziecięcego z mutacją histonową o nazwie H3.3-G34. Mutację obserwuje się u około połowy dzieci z guzami mózgu. Model mysi umożliwił badaczom zbadanie biologii nowotworu w obecności funkcjonującego układu odpornościowego, co wykazało obiecujące perspektywy długoterminowego przeżycia.

Guzy z mutacją H3.3 mają defekt w naprawie DNA. Oznacza to, że nowotwory lepiej reagują na radioterapię, terapię polegającą na uszkodzeniu DNA. W połączeniu z zabiegiem chirurgicznym radioterapia jest standardowym leczeniem glejaków o wysokim stopniu złośliwości u dzieci.

Odkrycie sugeruje również synergię efektu poprzez połączenie promieniowania z małocząsteczkowym inhibitorem, który dodatkowo osłabia reakcję na uszkodzenie DNA. Przetestowali to zarówno na hodowlach komórek ludzkich, jak i na myszach, stosując pamiparyb – inhibitor PARP, który, jak wykazano, przenika przez barierę krew-mózg.

„Kiedy połączymy małe cząsteczki hamujące naprawę DNA z radioterapią, radioterapia stanie się znacznie skuteczniejsza. Odkryliśmy, że to podejście nie tylko poprawiło medianę przeżycia myszy, ale także zapewniło nam długotrwałe przeżycie” – powiedział dr Santiago Haase, pracownik naukowy ze stopniem doktora w laboratorium Castro-Löwenstein. Haase jest głównym autorem artykułu opublikowanego w Journal of Clinical Investigation.

Kiedy badacze wstrzyknęli inny guz myszom, które otrzymały leczenie skojarzone i przeżyły długoterminowo, 80% myszy było w stanie wyeliminować nowy guz bez dodatkowego leczenia. Sugeruje to, że pamięć immunologiczna może okazać się kluczowa w zapobieganiu nawrotom raka.

To jest krytyczne. Ten konkretny guz często można usunąć chirurgicznie. Jednak po około roku guz powraca i to zabija pacjenta. Łącząc promieniowanie z małą cząsteczką hamującą naprawę DNA, nie tylko eliminujemy masę pierwotnego guza, ale także wykorzystujemy pamięć immunologiczną, aby chronić te zwierzęta przed nawrotem nowotworu. Jest to ważne do rozważenia. „

Maria Castro, dr, RC Schneider Profesor kolegialny neurochirurgii oraz profesor biologii komórkowej i rozwojowej w Michigan Medicine

Książka elektroniczna o odkrywaniu leków

Zestawienie najważniejszych wywiadów, artykułów i aktualności z ostatniego roku. Pobierz bezpłatną kopię

W poprzednim badaniu klinicznym testowano inny inhibitor PARP w leczeniu glejaka o wysokim stopniu złośliwości u dzieci, ale zostało ono przerwane ze względu na słabą odpowiedź. Naukowcy zbadali zastosowany inhibitor, veliparyb, i odkryli, że nie był on tak skuteczny jak pamiparib w przekraczaniu bariery krew-mózg. Ponadto nie był tak skuteczny w zabijaniu komórek nowotworowych. Testy na modelach zwierzęcych nie wykazały korzyści w zakresie przeżycia w połączeniu z radioterapią. W badaniu nie selekcjonowano także pacjentów na podstawie mutacji genetycznych.

„To piękny przykład tego, jak może działać medycyna precyzyjna. Jeśli uda nam się przeprowadzić profilowanie molekularne nowotworów, może nam to pokazać, jaką terapię należy zastosować w oparciu o mutacje występujące w komórkach nowotworowych. Nie ma jednego rozwiązania dla wszystkich”. powiedział Pedro Lowenstein, doktor medycyny, Richard C. Schneider, profesor kolegialny neurochirurgii oraz profesor biologii komórki i rozwoju w Michigan Medicine.

Naukowcy poszli o krok dalej i zaobserwowali także fragmenty DNA w cytoplazmie poza jądrem, co jest niezwykłym zjawiskiem sugerującym infekcję wirusową lub uszkodzenie komórek. Odkryli, że DNA w cytoplazmie stymuluje szlak sygnalizacyjny zwany STING, który działa jak dzwonek alarmowy dla układu odpornościowego i sygnalizuje, że coś jest nie tak.

„W tych komórkach nowotworowych aktywowano szlak STING, co sugeruje inne nowe podejście terapeutyczne, które możemy zastosować w leczeniu nowotworów blokujących szlak STING” – powiedział Castro.

Połączenie agonisty STING z radioterapią spowodowało długotrwałe przeżycie i pamięć immunologiczną u 60% leczonych myszy.

Mutacja H3.3 jest rutynowo badana przesiewowo u dzieci i młodzieży z nowotworem. Ponadto wszystkie testowane terapie zostały już zatwierdzone przez FDA. Naukowcy pracują obecnie nad przełożeniem swoich ustaleń na dwa badania kliniczne, jedno testujące pamiparib z promieniowaniem, a drugie z agonistą STING z promieniowaniem.

Źródło:

Medycyna Michigan – Uniwersytet Michigan

Odniesienie:

Haase, S. i in. (2022) Mutacje H3.3-G34 upośledzają naprawę DNA i promują odpowiedź immunologiczną za pośrednictwem cGAS/STING w pediatrycznych modelach glejaka o wysokim stopniu złośliwości. Journal of Clinical Investigation . doi.org/10.1172/JCI154229.

.