A pesquisa revela uma nova via de tratamento para gliomas pediátricos de alto grau que abrigam uma mutação genética

A pesquisa revela uma nova via de tratamento para gliomas pediátricos de alto grau que abrigam uma mutação genética

Pesquisador da O Rogel Cancer Center da Universidade de Michigan identificou uma nova abordagem de tratamento para um tipo agressivo de tumor cerebral pediátrico que utiliza terapias já aprovadas para tratar o câncer.

“Nossos resultados têm potencial de tradução imediato, o que é muito emocionante”, disse a principal autora do estudo, Maria Castro, Ph.D., RC Schneider Collegiate Professor of Neurosurgery e Professora de Biologia Celular e do Desenvolvimento na Michigan Medicine.

A equipe desenvolveu um modelo de rato com glioma pediátrico com uma mutação de histona chamada H3.3-G34. A mutação é observada em cerca de metade das crianças com tumores cerebrais. O modelo do rato permitiu aos investigadores estudar a biologia do tumor na presença de um sistema imunitário funcional, mostrando perspectivas promissoras de sobrevivência a longo prazo.

Os tumores com a mutação H3.3 apresentam um defeito no reparo do DNA. Isso significa que os tumores respondem melhor à radioterapia, um tratamento que danifica o DNA. Combinada com cirurgia, a radiação é o tratamento padrão para gliomas pediátricos de alto grau.

A descoberta também sugeriu a sinergia do efeito ao emparelhar a radiação com um inibidor de molécula pequena que prejudica ainda mais a resposta ao dano no DNA. Eles testaram isso em culturas de células humanas e em camundongos usando pamiparibe, um inibidor de PARP que demonstrou atravessar a barreira hematoencefálica.

"Quando combinamos pequenas moléculas que inibem a reparação do ADN com a radioterapia, a radiação torna-se muito mais eficaz. Descobrimos que esta abordagem não só melhorou a sobrevivência média dos ratos, mas também nos deu sobreviventes a longo prazo", disse Santiago Haase, Ph.D., investigador de pós-doutoramento no laboratório Castro-Löwenstein. Haase é o autor principal do artigo publicado no Journal of Clinical Investigation.

Quando os investigadores injetaram um tumor diferente nos ratos que receberam o tratamento combinado e sobreviveram a longo prazo, 80% dos ratos foram capazes de eliminar o novo tumor sem tratamento adicional. Isto sugere uma memória imunológica que pode ser crucial na prevenção da recorrência do câncer.

Isto é crítico. Este tumor específico muitas vezes pode ser removido através de cirurgia. Mas cerca de um ano depois, o tumor volta – e isso mata o paciente. Ao combinar a radiação com uma pequena molécula que inibe a reparação do ADN, não só eliminamos a massa tumoral primária, mas também utilizamos a memória imunológica para proteger estes animais da recorrência do tumor. Esta é uma consideração importante. “

Maria Castro, Ph.D., RC Schneider Professora Colegiada de Neurocirurgia e Professora de Biologia Celular e do Desenvolvimento na Michigan Medicine

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Um ensaio clínico anterior testou outro inibidor de PARP em glioma pediátrico de alto grau, mas foi interrompido devido à resposta insatisfatória. Os investigadores examinaram o inibidor utilizado, o veliparib, e descobriram que não era tão eficaz como o pamiparib na passagem da barreira hematoencefálica. Além disso, não foi tão eficaz em matar as células tumorais. Quando testado em modelos animais, não houve benefício de sobrevivência em combinação com radiação. O estudo também não selecionou pacientes com base em mutações genéticas.

“Este é um belo exemplo de como a medicina de precisão pode funcionar. Se pudermos fazer o perfil molecular dos tumores, isso poderá nos mostrar qual terapia precisamos aplicar com base nas mutações que as células tumorais abrigam. disse Pedro Lowenstein, M.D., Ph.D., Richard C. Schneider Professor Colegiado de Neurocirurgia e Professor de Biologia Celular e do Desenvolvimento na Michigan Medicine.

Os pesquisadores deram um passo além e também observaram pedaços de DNA fora do núcleo, no citoplasma, um fenômeno incomum que sugere infecção viral ou dano celular. Eles descobriram que o DNA no citoplasma estimula uma via de sinalização chamada STING, que atua como um alarme para o sistema imunológico e sinaliza que algo está errado.

“A via STING foi ativada nessas células tumorais, sugerindo outra nova abordagem terapêutica que podemos usar para tratar esses tumores que bloqueiam a via STING”, disse Castro.

A combinação de um agonista STING com radiação resultou em sobrevivência a longo prazo e memória imunológica em 60% dos ratos tratados.

A mutação H3.3 é rotineiramente rastreada em pacientes pediátricos com câncer. Além disso, todas as terapias testadas já são aprovadas pelo FDA. Os investigadores estão atualmente a trabalhar para traduzir as suas descobertas em dois ensaios clínicos, um testando o pamiparib com radiação e outro com um agonista STING com radiação.

Fonte:

Medicina de Michigan – Universidade de Michigan

Referência:

Haase, S., et al. (2022) Mutações H3.3-G34 prejudicam o reparo do DNA e promovem resposta imune mediada por cGAS/STING em modelos pediátricos de glioma de alto grau. Jornal de Investigação Clínica. doi.org/10.1172/JCI154229.

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