Cercetările dezvăluie o nouă cale de tratament pentru glioamele pediatrice de grad înalt care găzduiesc o mutație genetică

Cercetările dezvăluie o nouă cale de tratament pentru glioamele pediatrice de grad înalt care găzduiesc o mutație genetică

Cercetător la Centrul de Cancer Rogel de la Universitatea din Michigan a identificat o abordare nouă de tratament pentru un tip agresiv de tumoră cerebrală pediatrică care utilizează terapii deja aprobate pentru a trata cancerul.

„Rezultatele noastre au un potențial de translație imediată, ceea ce este foarte interesant”, a spus autorul principal al studiului Maria Castro, Ph.D., RC Schneider, profesor de neurochirurgie și profesor de biologie celulară și de dezvoltare la Michigan Medicine.

Echipa a dezvoltat un model de șoarece de gliom pediatric cu o mutație histonă numită H3.3-G34. Mutația este observată la aproximativ jumătate dintre copiii cu tumori cerebrale. Modelul de șoarece a permis cercetătorilor să studieze biologia tumorii în prezența unui sistem imunitar funcțional, arătând perspective promițătoare de supraviețuire pe termen lung.

Tumorile cu mutația H3.3 au un defect în repararea ADN-ului. Aceasta înseamnă că tumorile răspund mai bine la terapia cu radiații, un tratament care funcționează prin deteriorarea ADN-ului. Combinată cu intervenția chirurgicală, radiația este tratamentul standard pentru glioamele pediatrice de grad înalt.

Descoperirea a sugerat, de asemenea, sinergizarea efectului prin împerecherea radiațiilor cu un inhibitor de moleculă mică care afectează și mai mult răspunsul la deteriorarea ADN-ului. Ei au testat acest lucru atât în ​​culturi de celule umane, cât și în șoareci folosind pamiparib, un inhibitor PARP despre care s-a demonstrat că traversează bariera hematoencefalică.

„Când combinăm molecule mici care inhibă repararea ADN-ului cu terapia cu radiații, radiațiile devin mult mai eficiente. Am descoperit că această abordare nu numai că a îmbunătățit supraviețuirea medie a șoarecilor, dar ne-a oferit și supraviețuitori pe termen lung”, a spus Santiago Haase, Ph.D., cercetător postdoctoral în laboratorul Castro-Löwenstein. Haase este autorul principal al articolului publicat în Journal of Clinical Investigation.

Când cercetătorii au injectat o tumoare diferită în șoarecii care au primit tratamentul combinat și au supraviețuit pe termen lung, 80% dintre șoareci au reușit să elimine noua tumoră fără tratament suplimentar. Acest lucru sugerează o memorie imunitară care s-ar putea dovedi crucială în prevenirea recidivei cancerului.

Acest lucru este critic. Această tumoare particulară poate fi adesea îndepărtată prin intervenție chirurgicală. Dar aproximativ un an mai târziu, tumora revine - și asta ucide pacientul. Prin combinarea radiațiilor cu o moleculă mică care inhibă repararea ADN-ului, nu numai că eliminăm masa tumorală primară, dar folosim și memoria imunologică pentru a proteja aceste animale de recidiva tumorii. Acesta este un aspect important. „

Maria Castro, Ph.D., RC Schneider profesor colegial de neurochirurgie și profesor de biologie celulară și de dezvoltare la Michigan Medicine

Cartea electronică pentru descoperirea medicamentelor

Compilare a celor mai bune interviuri, articole și știri din ultimul an. Descărcați o copie gratuită

Un studiu clinic anterior a testat un alt inhibitor de PARP în gliomul pediatric de grad înalt, dar a fost oprit din cauza răspunsului slab. Cercetătorii au examinat inhibitorul utilizat, veliparibul, și au descoperit că nu a fost la fel de eficient ca pamiparibul la traversarea barierei hematoencefalice. În plus, nu a fost la fel de eficient la uciderea celulelor tumorale. Când a fost testat pe modele animale, nu a existat niciun beneficiu de supraviețuire în combinație cu radiații. De asemenea, studiul nu a selectat pacienții pe baza mutațiilor genetice.

„Acesta este un exemplu frumos al modului în care poate funcționa medicina de precizie. Dacă putem face profilarea moleculară a tumorilor, ne poate arăta ce terapie trebuie să aplicăm pe baza mutațiilor pe care celulele tumorale le port. O mărime nu se potrivește tuturor”. a spus Pedro Lowenstein, M.D., Ph.D., Richard C. Schneider profesor colegial de neurochirurgie și profesor de biologie celulară și de dezvoltare la Michigan Medicine.

Cercetătorii au mers un pas mai departe și au observat, de asemenea, bucăți de ADN în afara nucleului din citoplasmă, un fenomen neobișnuit care sugerează o infecție virală sau leziuni celulare. Ei au descoperit că ADN-ul din citoplasmă stimulează o cale de semnalizare numită STING, care acționează ca un clopoțel de alarmă pentru sistemul imunitar și semnalează că ceva nu este în regulă.

„Calea STING a fost activată în aceste celule tumorale, sugerând o altă abordare terapeutică nouă pe care o putem folosi pentru a trata aceste tumori care blochează calea STING”, a spus Castro.

Combinarea unui agonist STING cu radiații a dus la supraviețuire pe termen lung și memorie imunologică la 60% dintre șoarecii tratați.

Mutația H3.3 este testată în mod obișnuit la pacienții pediatrici cu cancer. În plus, toate terapiile testate sunt deja aprobate de FDA. Cercetătorii lucrează în prezent pentru a traduce rezultatele lor în două studii clinice, unul testând pamiparib cu radiații și celălalt cu un agonist STING cu radiații.

Sursă:

Medicina Michigan – Universitatea din Michigan

Referinţă:

Haase, S., şi colab. (2022) Mutațiile H3.3-G34 afectează repararea ADN-ului și promovează răspunsul imun mediat de cGAS/STING în modelele pediatrice de gliom de grad înalt. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI154229.

.