Výskum odhaľuje nový spôsob liečby detských gliómov vysokého stupňa, ktoré obsahujú genetickú mutáciu

Výskum odhaľuje nový spôsob liečby detských gliómov vysokého stupňa, ktoré obsahujú genetickú mutáciu

Výskumník na Centrum pre rakovinu Rogelovej univerzity v Michigane identifikovalo nový prístup k liečbe agresívneho typu detského mozgového nádoru, ktorý využíva už schválené terapie na liečbu rakoviny.

"Naše výsledky majú okamžitý translačný potenciál, čo je veľmi vzrušujúce," povedala vedúca autorka štúdie Maria Castro, Ph.D., RC Schneider Kolegiátna profesorka neurochirurgie a profesorka bunkovej a vývojovej biológie na Michigan Medicine.

Tím vyvinul myšací model detského gliómu s histónovou mutáciou nazývanou H3.3-G34. Mutácia sa pozoruje asi u polovice detí s nádormi na mozgu. Myší model umožnil výskumníkom študovať biológiu nádoru v prítomnosti fungujúceho imunitného systému, čo ukazuje sľubné vyhliadky na dlhodobé prežitie.

Nádory s mutáciou H3.3 majú defekt v oprave DNA. To znamená, že nádory lepšie reagujú na radiačnú terapiu, liečbu, ktorá funguje tak, že poškodzuje DNA. V kombinácii s chirurgickým zákrokom je ožarovanie štandardnou liečbou detských gliómov vysokého stupňa.

Zistenie tiež naznačuje synergiu účinku spárovaním žiarenia s inhibítorom s malou molekulou, ktorý ďalej zhoršuje reakciu na poškodenie DNA. Testovali to na ľudských bunkových kultúrach aj na myšiach s použitím pamiparibu, inhibítora PARP, ktorý preukázateľne prechádza hematoencefalickou bariérou.

"Keď skombinujeme malé molekuly, ktoré inhibujú opravu DNA, s radiačnou terapiou, ožarovanie sa stane oveľa efektívnejším. Zistili sme, že tento prístup nielen zlepšil medián prežitia myší, ale tiež nám dal dlhodobo prežiť," povedal Santiago Haase, Ph.D., postdoktorandský výskumník v laboratóriu Castro-Löwenstein. Haase je hlavným autorom článku publikovaného v Journal of Clinical Investigation.

Keď vedci injekčne podali iný nádor myšiam, ktoré dostali kombinovanú liečbu a dlhodobo prežili, 80 % myší dokázalo odstrániť nový nádor bez ďalšej liečby. To naznačuje imunitnú pamäť, ktorá by sa mohla ukázať ako kľúčová pri prevencii recidívy rakoviny.

Toto je kritické. Tento konkrétny nádor môže byť často odstránený chirurgickým zákrokom. Ale asi po roku sa nádor vráti - a to pacienta zabije. Kombináciou žiarenia s malou molekulou, ktorá inhibuje opravu DNA, nielenže eliminujeme hmotu primárneho nádoru, ale tiež využívame imunologickú pamäť na ochranu týchto zvierat pred recidívou nádoru. Toto je dôležitá úvaha. “

Maria Castro, Ph.D., RC Schneider Kolegiátna profesorka neurochirurgie a profesorka bunkovej a vývojovej biológie na Michiganskej medicíne

E-kniha Objavovanie drog

Kompilácia top rozhovorov, článkov a noviniek za posledný rok. Stiahnite si bezplatnú kópiu

Predchádzajúca klinická štúdia testovala iný inhibítor PARP u pediatrického gliómu vysokého stupňa, ale bola zastavená pre slabú odpoveď. Vedci skúmali použitý inhibítor, veliparib, a zistili, že nie je taký účinný ako pamiparib pri prechode hematoencefalickou bariérou. Okrem toho nebol taký účinný pri zabíjaní nádorových buniek. Pri testovaní na zvieracích modeloch sa v kombinácii s ožarovaním nezistil žiadny prínos pre prežitie. Štúdia tiež nevyberala pacientov na základe genetických mutácií.

"Toto je krásny príklad toho, ako môže presná medicína fungovať. Ak dokážeme urobiť molekulárne profilovanie nádorov, môže nám to ukázať, akú terapiu musíme aplikovať na základe mutácií, ktoré nádorové bunky ukrývajú. Jedna veľkosť nevyhovuje všetkým." povedal Pedro Lowenstein, M.D., Ph.D., Richard C. Schneider Kolegiálny profesor neurochirurgie a profesor bunkovej a vývojovej biológie na Michiganskej medicíne.

Vedci zašli o krok ďalej a tiež pozorovali kúsky DNA mimo jadra v cytoplazme, čo je nezvyčajný jav, ktorý naznačuje vírusovú infekciu alebo poškodenie buniek. Zistili, že DNA v cytoplazme stimuluje signálnu dráhu nazývanú STING, ktorá funguje ako poplašný zvon pre imunitný systém a signalizuje, že niečo nie je v poriadku.

"V týchto nádorových bunkách bola aktivovaná dráha STING, čo naznačuje ďalší nový terapeutický prístup, ktorý môžeme použiť na liečbu týchto nádorov, ktoré blokujú dráhu STING," povedal Castro.

Kombinácia agonistu STING s ožarovaním viedla k dlhodobému prežitiu a imunologickej pamäti u 60 % liečených myší.

Mutácia H3.3 sa rutinne vyšetruje u pediatrických pacientov s rakovinou. Navyše, všetky testované terapie sú už schválené FDA. Výskumníci v súčasnosti pracujú na tom, aby svoje zistenia pretransformovali do dvoch klinických štúdií, pričom jedna testovala pamiparib s ožarovaním a druhá s STING agonistom so žiarením.

Zdroj:

Michiganská medicína – University of Michigan

Referencia:

Haase, S., a kol. (2022) Mutácie H3.3-G34 zhoršujú opravu DNA a podporujú imunitnú odpoveď sprostredkovanú cGAS / STING v modeloch pediatrických gliómov vysokého stupňa. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI154229.

.