Raziskave razkrivajo novo pot zdravljenja pediatričnih gliomov visoke stopnje, ki vsebujejo genetsko mutacijo

Raziskave razkrivajo novo pot zdravljenja pediatričnih gliomov visoke stopnje, ki vsebujejo genetsko mutacijo

Raziskovalec na Univerza v Michiganu Rogel Cancer Center je odkrila nov pristop k zdravljenju agresivne vrste pediatričnega možganskega tumorja, ki uporablja terapije, ki so že odobrene za zdravljenje raka.

"Naši rezultati imajo takojšen prevodni potencial, kar je zelo vznemirljivo," je povedala glavna avtorica študije Maria Castro, dr., univerzitetna profesorica nevrokirurgije RC Schneider in profesorica celične in razvojne biologije na Michiganski medicini.

Ekipa je razvila mišji model pediatričnega glioma s histonsko mutacijo, imenovano H3.3-G34. Mutacijo opazimo pri približno polovici otrok z možganskimi tumorji. Mišji model je raziskovalcem omogočil preučevanje biologije tumorja v prisotnosti delujočega imunskega sistema, kar je pokazalo obetavne možnosti za dolgoročno preživetje.

Tumorji z mutacijo H3.3 imajo napako pri popravljanju DNK. To pomeni, da se tumorji bolje odzivajo na radioterapijo, zdravljenje, ki deluje tako, da poškoduje DNK. V kombinaciji s kirurškim posegom je obsevanje standardno zdravljenje pediatričnih gliomov visoke stopnje.

Ugotovitev je tudi predlagala sinergiziranje učinka s povezovanjem sevanja z zaviralcem majhne molekule, ki še dodatno poslabša odziv na poškodbo DNK. To so testirali na kulturah človeških celic in miših z uporabo pamipariba, zaviralca PARP, za katerega je bilo dokazano, da prehaja krvno-možgansko pregrado.

"Ko združimo majhne molekule, ki zavirajo popravljanje DNK, z radioterapijo, postane sevanje veliko bolj učinkovito. Ugotovili smo, da ta pristop ni le izboljšal povprečnega preživetja miši, ampak nam je dal tudi dolgoročne preživele," je dejal dr. Santiago Haase, podoktorski raziskovalec v laboratoriju Castro-Löwenstein. Haase je glavni avtor članka, objavljenega v Journal of Clinical Investigation.

Ko so raziskovalci miši, ki so prejele kombinirano zdravljenje in dolgoročno preživele, vbrizgali drug tumor, je 80 % miši uspelo odstraniti nov tumor brez dodatnega zdravljenja. To kaže na imunski spomin, ki bi se lahko izkazal za ključnega pomena pri preprečevanju ponovitve raka.

To je kritično. Ta poseben tumor je pogosto mogoče odstraniti s kirurškim posegom. Toda približno leto kasneje se tumor vrne - in to ubije bolnika. S kombiniranjem sevanja z majhno molekulo, ki zavira popravljanje DNK, ne odstranimo le primarne tumorske mase, temveč uporabimo tudi imunološki spomin za zaščito teh živali pred ponovitvijo tumorja. To je pomemben dejavnik. “

Maria Castro, doktorica znanosti, univerzitetna profesorica nevrokirurgije RC Schneider in profesorica celične in razvojne biologije na Michiganski medicini

E-knjiga o odkrivanju zdravil

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta. Prenesite brezplačno kopijo

Prejšnje klinično preskušanje je testiralo drug zaviralec PARP pri pediatričnem gliomu visoke stopnje, vendar je bilo ustavljeno zaradi slabega odziva. Raziskovalci so pregledali uporabljeni zaviralec, veliparib, in ugotovili, da ni tako učinkovit kot pamiparib pri prehajanju krvno-možganske pregrade. Poleg tega ni bilo tako učinkovito pri ubijanju tumorskih celic. Pri testiranju na živalskih modelih v kombinaciji z obsevanjem ni bilo koristi za preživetje. Študija tudi ni izbirala bolnikov na podlagi genetskih mutacij.

"To je čudovit primer, kako lahko deluje natančna medicina. Če lahko naredimo molekularno profiliranje tumorjev, nam lahko pokaže, kakšno terapijo moramo uporabiti na podlagi mutacij, ki jih skrivajo tumorske celice. Ena velikost ne ustreza vsem." je dejal Pedro Lowenstein, MD, Ph.D. Richard C. Schneider, univerzitetni profesor nevrokirurgije in profesor celične in razvojne biologije na Michiganski medicini.

Raziskovalci so šli še korak dlje in opazili tudi delčke DNK zunaj jedra v citoplazmi, kar je nenavaden pojav, ki kaže na virusno okužbo ali poškodbo celice. Ugotovili so, da DNK v citoplazmi stimulira signalno pot, imenovano STING, ki deluje kot alarm za imunski sistem in signalizira, da je nekaj narobe.

"V teh tumorskih celicah se je aktivirala pot STING, kar kaže na nov terapevtski pristop, ki ga lahko uporabimo za zdravljenje teh tumorjev, ki blokirajo pot STING," je dejal Castro.

Kombinacija agonista STING z obsevanjem je povzročila dolgoročno preživetje in imunološki spomin pri 60 % zdravljenih miši.

Mutacija H3.3 se redno pregleduje pri pediatričnih bolnikih z rakom. Poleg tega je FDA že odobrila vse terapije, ki se testirajo. Raziskovalci si trenutno prizadevajo prenesti svoje ugotovitve v dve klinični preskušanji, eno preizkušanje pamipariba z obsevanjem in drugo z agonistom STING z obsevanjem.

Vir:

Michiganska medicina – Univerza v Michiganu

Referenca:

Haase, S., et al. (2022) Mutacije H3.3-G34 poslabšajo popravilo DNA in spodbujajo imunski odziv, posredovan s cGAS/STING, pri pediatričnih modelih glioma visoke stopnje. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI154229.

.