Forskning avslöjar en ny behandlingsväg för pediatriska höggradiga gliom som har en genetisk mutation

Forskning avslöjar en ny behandlingsväg för pediatriska höggradiga gliom som har en genetisk mutation

Forskare vid University of Michigan Rogel Cancer Center har identifierat en ny behandlingsmetod för en aggressiv typ av pediatrisk hjärntumör som använder terapier som redan är godkända för att behandla cancer.

"Våra resultat har en omedelbar translationspotential, vilket är mycket spännande", säger huvudförfattaren till studien Maria Castro, Ph.D., RC Schneider Collegiate Professor i neurokirurgi och professor i cell- och utvecklingsbiologi vid Michigan Medicine.

Teamet utvecklade en musmodell av pediatriskt gliom med en histonmutation som kallas H3.3-G34. Mutationen ses hos ungefär hälften av barn med hjärntumörer. Musmodellen gjorde det möjligt för forskare att studera tumörens biologi i närvaro av ett fungerande immunsystem, vilket visade lovande utsikter för långsiktig överlevnad.

Tumörer med H3.3-mutationen har en defekt i DNA-reparation. Detta innebär att tumörerna svarar bättre på strålbehandling, en behandling som fungerar genom att skada DNA. I kombination med kirurgi är strålning standardbehandlingen för pediatriska höggradiga gliom.

Fyndet föreslog också att effekten skulle synergis genom att para strålning med en liten molekylhämmare som ytterligare försämrar DNA-skadningssvaret. De testade detta i både mänskliga cellkulturer och möss med pamiparib, en PARP-hämmare som har visat sig passera blod-hjärnbarriären.

"När vi kombinerar små molekyler som hämmar DNA-reparation med strålbehandling, blir strålning mycket effektivare. Vi fann att detta tillvägagångssätt inte bara förbättrade medianöverlevnaden för möss, utan också gav oss långsiktiga överlevande", säger Santiago Haase, Ph.D., en postdoktor vid Castro-Löwenstein-laboratoriet. Haase är huvudförfattare till artikeln publicerad i Journal of Clinical Investigation.

När forskarna injicerade en annan tumör i mössen som hade fått kombinationsbehandlingen och överlevde långvarigt kunde 80 % av mössen eliminera den nya tumören utan ytterligare behandling. Detta tyder på immunminne som kan visa sig vara avgörande för att förhindra återfall av cancer.

Detta är kritiskt. Denna speciella tumör kan ofta avlägsnas genom operation. Men ungefär ett år senare kommer tumören tillbaka – och det dödar patienten. Genom att kombinera strålning med en liten molekyl som hämmar DNA-reparation eliminerar vi inte bara den primära tumörmassan, utan använder också immunologiskt minne för att skydda dessa djur från tumörrecidiv. Detta är ett viktigt övervägande. "

Maria Castro, Ph.D., RC Schneider kollegial professor i neurokirurgi och professor i cell- och utvecklingsbiologi vid Michigan Medicine

Drug Discovery E-bok

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

En tidigare klinisk prövning testade en annan PARP-hämmare vid pediatriskt höggradigt gliom men stoppades på grund av dåligt svar. Forskarna undersökte hämmaren som användes, veliparib, och fann att den inte var lika effektiv som pamiparib för att passera blod-hjärnbarriären. Dessutom var det inte lika effektivt för att döda tumörcellerna. Vid testning i djurmodeller fanns det ingen överlevnadsvinst i kombination med strålning. Studien valde inte heller ut patienter baserat på genetiska mutationer.

"Det här är ett vackert exempel på hur precisionsmedicin kan fungera. Om vi ​​kan göra den molekylära profileringen av tumörer kan det visa oss vilken terapi vi behöver tillämpa baserat på de mutationer som tumörcellerna har. En storlek passar inte alla." sa Pedro Lowenstein, M.D., Ph.D., Richard C. Schneider, kollegial professor i neurokirurgi och professor i cell- och utvecklingsbiologi vid Michigan Medicine.

Forskarna gick ett steg längre och observerade även bitar av DNA utanför kärnan i cytoplasman, ett ovanligt fenomen som tyder på virusinfektion eller cellskador. De fann att DNA i cytoplasman stimulerar en signalväg som kallas STING, som fungerar som en larmklocka för immunförsvaret och signalerar att något är fel.

"STING-vägen aktiverades i dessa tumörceller, vilket tyder på en annan ny terapeutisk metod som vi kan använda för att behandla dessa tumörer som blockerar STING-vägen," sa Castro.

Att kombinera en STING-agonist med strålning resulterade i långtidsöverlevnad och immunologiskt minne hos 60 % av de behandlade mössen.

H3.3-mutationen screenas rutinmässigt hos pediatriska cancerpatienter. Dessutom är alla terapier som testas redan godkända av FDA. Forskarna arbetar för närvarande med att översätta sina resultat till två kliniska prövningar, en som testar pamiparib med strålning och den andra med en STING-agonist med strålning.

Källa:

Michigan Medicine – University of Michigan

Hänvisning:

Haase, S., et al. (2022) H3.3-G34-mutationer försämrar DNA-reparation och främjar cGAS/STING-medierat immunsvar i pediatriska högkvalitativa gliommodeller. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI154229.

.