研究揭示了一种治疗含有基因突变的儿童高级别胶质瘤的新方法

研究揭示了一种治疗含有基因突变的儿童高级别胶质瘤的新方法

研究员在 密歇根大学罗格尔癌症中心已经确定了一种针对侵袭性儿童脑肿瘤的新治疗方法，该方法使用已经批准用于治疗癌症的疗法。

“我们的研究结果具有直接转化潜力，这非常令人兴奋，”该研究的主要作者、密歇根医学院 RC Schneider 学院神经外科教授兼细胞与发育生物学教授 Maria Castro 博士说。

该团队开发了一种具有名为 H3.3-G34 的组蛋白突变的儿童神经胶质瘤小鼠模型。 这种突变存在于大约一半患有脑肿瘤的儿童中。 该小鼠模型使研究人员能够在免疫系统正常存在的情况下研究肿瘤的生物学，显示出长期生存的良好前景。

具有 H3.3 突变的肿瘤存在 DNA 修复缺陷。 这意味着肿瘤对放射治疗有更好的反应，放射治疗是一种通过破坏 DNA 起作用的治疗方法。 与手术相结合，放射治疗是儿童高级别胶质瘤的标准治疗方法。

该发现还表明，通过将辐射与小分子抑制剂配对来协同作用，进一步削弱 DNA 损伤反应。 他们使用 pamiparib 在人类细胞培养物和小鼠中进行了测试，pamiparib 是一种 PARP 抑制剂，已被证明可以穿过血脑屏障。

“当我们将抑制 DNA 修复的小分子与放射治疗结合起来时，放射治疗变得更加有效。我们发现这种方法不仅提高了小鼠的中位生存率，而且还使我们能够长期存活，”Castro-Löwenstein 实验室的博士后研究员 Santiago Haase 博士说。 哈斯是发表在《临床研究杂志》上的文章的主要作者。

当研究人员将不同的肿瘤注射到接受联合治疗并长期存活的小鼠体内时，80%的小鼠无需额外治疗就能消除新肿瘤。 这表明免疫记忆对于预防癌症复发至关重要。

这很关键。 这种特殊的肿瘤通常可以通过手术切除。 但大约一年后，肿瘤复发，导致患者死亡。 通过将放射线与抑制 DNA 修复的小分子相结合，我们不仅消除了原发性肿瘤块，还利用免疫记忆来保护这些动物免于肿瘤复发。 这是一个重要的考虑因素。 “

Maria Castro 博士，密歇根医学院 RC Schneider 学院神经外科教授兼细胞与发育生物学教授

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之前的一项临床试验在儿童高级别胶质瘤中测试了另一种 PARP 抑制剂，但由于反应不佳​​而停止。 研究人员检查了所使用的抑制剂 veliparib，发现它在穿过血脑屏障方面不如 pamiparib 有效。 此外，它在杀死肿瘤细胞方面并不那么有效。 当在动物模型中进行测试时，结合辐射并没有带来生存益处。 该研究也没有根据基因突变来选择患者。

“这是精准医疗如何发挥作用的一个很好的例子。如果我们能够对肿瘤进行分子分析，它可以向我们展示根据肿瘤细胞所携带的突变我们需要采用什么疗法。一刀切并不适合所有人。”密歇根医学院神经外科理查德·C·施耐德学院教授兼细胞与发育生物学教授 Pedro Lowenstein 医学博士、哲学博士说道。

研究人员更进一步，还在细胞质中观察到了细胞核外的 DNA 片段，这是一种不寻常的现象，表明病毒感染或细胞损伤。 他们发现细胞质中的 DNA 会刺激一条名为 STING 的信号通路，该通路对免疫系统敲响警钟，并发出出现问题的信号。

卡斯特罗说：“这些肿瘤细胞中的 STING 通路被激活，这表明我们可以使用另一种新的治疗方法来治疗这些阻断 STING 通路的肿瘤。”

将 STING 激动剂与放射治疗相结合，60% 的接受治疗的小鼠获得了长期存活和免疫记忆。

H3.3 突变在儿科癌症患者中进行常规筛查。 此外，所有正在测试的疗法均已获得 FDA 批准。 研究人员目前正在努力将他们的发现转化为两项临床试验，一项是用辐射测试 pamiparib，另一项是用 STING 激动剂进行辐射测试。

来源：

密歇根医学 - 密歇根大学

参考：

哈斯，S.，等人。 (2022) H3.3-G34 突变会损害儿科高级神经胶质瘤模型中的 DNA 修复并促进 cGAS/STING 介导的免疫反应。 临床研究杂志。 doi.org/10.1172/JCI154229 。

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