En ny målrettet terapi kunne være en effektiv behandlingsmulighed for neuroblastom

En ny målrettet terapi kunne være en effektiv behandlingsmulighed for neuroblastom

Ny forskning fra VCU Massey Cancer Center -; offentliggjort torsdag i Cell Reports -; viste, at en ny målrettet terapi kunne være en effektiv behandlingsmulighed for en dødelig pædiatrisk cancer kendt som neuroblastom.

Neuroblastom er en type kræft, der udvikler sig i nervevæv, oftest i kirtlerne omkring nyrerne. På trods af talrige medicinske fremskridt, der har forbedret sygdomsudfald, fortsætter højrisikoneuroblastom med at tegne sig for de fleste kræftrelaterede dødsfald hos børn under fem år.

Tidligere forskning har vist, at aktivering af en specifik gruppe af proteiner -; MEK/ERK-; Hjælper neuroblastomceller med at overleve og vokse. En klasse af lægemidler, der bruges til at stoppe funktionen af ​​disse proteiner, kaldet MEK-hæmmere, har imidlertid vist sig at være ineffektive til behandling af sygdommen, fordi høje doser er forbundet med betydelige niveauer af toksicitet.

"Gennembrud, der markant ændrer skæbnen for højrisiko neuroblastom, har været uhåndgribelige," sagde studieforfatter Anthony Faber, Ph.D., medleder af Developmental Therapeutics Research Program, og Natalie N. og John R. Congdon, Sr. Endowed Chair i Cancer Research ved VCU Massey Cancer Center.

For at imødegå manglen på effektive behandlingsmuligheder for neuroblastom, udførte Fabers laboratorium og hans samarbejdspartnere en lægemiddelscreening med høj kapacitet ved hjælp af SHP099. Denne forbindelse er en del af en ny klasse af lægemidler, der målretter mod og blokerer et enzym kaldet SHP2, som er i den samme genetiske vej som MEK/ERK.

High-throughput screening er en vigtig metode i lægemiddelopdagelse og -udvikling, som giver forskere mulighed for at automatisere tusinder til millioner af tests på kemiske eller biologiske forbindelser.

Faber og hans forskerhold fandt gentagne gange, at neuroblastomtumorer hos mus var følsomme over for SHP099, og tumorerne krympede betydeligt i nogle modeller. SHP099 var særligt effektiv i tumorceller, der havde begrænset eller ingen ekspression af neurofibromin 1 (NF1) protein. Derudover fandt de, at NF1-ekspression er meget lavere i fremskredne eller recidiverende neuroblastomceller, og proteinet deaktiveres lettere i højrisiko-neuroblastomceller.

Vi fandt forskellige, men konsekvent gavnlige effekter i alle modeller af lav-NF1, højrisiko neuroblastom, hvilket afslørede et nyt lægemiddelmål ved tilbagevendende sygdom."

Anthony Faber, Ph.D., lektor, Philips Institute for Oral Health Research, VCU School of Dentistry

Faber sagde et af de vigtigste resultater i undersøgelsen -; skabt af hovedforfatterne Jinyang Cai, Ph.D., og Sheeba Jacob, Ph.D., -; var, at SHP2-hæmmere var ineffektive til at blokere funktionen af ​​MEK/ERK i raske celler og derfor ikke var toksiske for dem.

"Disse resultater tyder på, at SHP2-hæmmere, i modsætning til MEK-hæmmere, kan doseres højt nok til at hæmme MEK/ERK-signalering i neuroblastomtumorer," sagde Faber, der krediterede den høje effektivitet og kapaciteten af ​​Cancer Mouse Models Core hos Massey for hans teams evne til at teste SHP099 omfattende.

Da et stort antal SHP2-hæmmere i øjeblikket er i klinisk afprøvning, har Faber og hans kollega John Glod, MD, Ph.D. arbejde sammen om forhåbentlig at fremme en af ​​disse inhibitorer til klinisk test på National Cancer Institute. I øjeblikket planlægger Fabers gruppe også at teste SHP2-hæmmere i kombination med anti-GD2-terapi, en godkendt immunterapi mod neuroblastom.

Ud over neuroblastom fandt Fabers team også, at SHP099 er effektiv i hoved- og halspladecellekræft (HNSCC). Separate resultater vil blive offentliggjort snart, og holdet planlægger yderligere at teste kombinationsterapi i HNSCC med SHP2- og EGFR-hæmmere.

Kilde:

Virginia Commonwealth University

Reference:

Cai, J., et al. (2022) Højrisiko neuroblastom med NF1 funktionstab er målrettet af SHP2-hæmning. Cellerapporter. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111095.