Μια νέα στοχευμένη θεραπεία θα μπορούσε να είναι μια αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή για το νευροβλάστωμα

Μια νέα στοχευμένη θεραπεία θα μπορούσε να είναι μια αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή για το νευροβλάστωμα

Νέα έρευνα από το VCU Massey Cancer Center -; δημοσιεύτηκε την Πέμπτη στο Cell Reports -; έδειξε ότι μια νέα στοχευμένη θεραπεία θα μπορούσε να είναι μια αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή για έναν θανατηφόρο παιδιατρικό καρκίνο γνωστό ως νευροβλάστωμα.

Το νευροβλάστωμα είναι ένας τύπος καρκίνου που αναπτύσσεται στον νευρικό ιστό, πιο συχνά στους αδένες γύρω από τα νεφρά. Παρά τις πολυάριθμες ιατρικές προόδους που έχουν βελτιώσει τα αποτελέσματα της νόσου, το νευροβλάστωμα υψηλού κινδύνου εξακολουθεί να ευθύνεται για τους περισσότερους θανάτους που σχετίζονται με καρκίνο σε παιδιά κάτω των πέντε ετών.

Προηγούμενη έρευνα έχει δείξει ότι η ενεργοποίηση μιας συγκεκριμένης ομάδας πρωτεϊνών -? MEK/ERK-; Βοηθά τα κύτταρα του νευροβλαστώματος να επιβιώσουν και να αναπτυχθούν. Ωστόσο, μια κατηγορία φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη διακοπή της λειτουργίας αυτών των πρωτεϊνών, που ονομάζονται αναστολείς MEK, έχουν αποδειχθεί αναποτελεσματική στη θεραπεία της νόσου, επειδή οι υψηλές δόσεις σχετίζονται με σημαντικά επίπεδα τοξικότητας.

«Οι ανακαλύψεις που αλλάζουν σημαντικά τη μοίρα του νευροβλαστώματος υψηλού κινδύνου ήταν άπιαστες», δήλωσε ο συγγραφέας της μελέτης Anthony Faber, Ph.D., συνεπικεφαλής του Ερευνητικού Προγράμματος Αναπτυξιακής Θεραπευτικής, και οι Natalie N. και John R. Congdon, Sr.

Για την αντιμετώπιση της έλλειψης αποτελεσματικών επιλογών θεραπείας για το νευροβλάστωμα, το εργαστήριο του Faber και οι συνεργάτες του διεξήγαγαν μια εξέταση φαρμάκων υψηλής απόδοσης χρησιμοποιώντας SHP099. Αυτή η ένωση είναι μέρος μιας νέας κατηγορίας φαρμάκων που στοχεύουν και αποκλείουν ένα ένζυμο που ονομάζεται SHP2, το οποίο βρίσκεται στην ίδια γενετική οδό με το MEK/ERK.

Ο έλεγχος υψηλής απόδοσης είναι μια σημαντική μέθοδος στην ανακάλυψη και ανάπτυξη φαρμάκων, επιτρέποντας στους ερευνητές να αυτοματοποιήσουν χιλιάδες έως εκατομμύρια δοκιμές σε χημικές ή βιολογικές ενώσεις.

Ο Faber και η ερευνητική του ομάδα διαπίστωσαν επανειλημμένα ότι οι όγκοι νευροβλαστώματος σε ποντίκια ήταν ευαίσθητοι στο SHP099 και οι όγκοι συρρικνώθηκαν σημαντικά σε ορισμένα μοντέλα. Το SHP099 ήταν ιδιαίτερα αποτελεσματικό σε κύτταρα όγκου που είχαν περιορισμένη ή καθόλου έκφραση της πρωτεΐνης νευροϊβρωμίνης 1 (NF1). Επιπλέον, διαπίστωσαν ότι η έκφραση του NF1 είναι πολύ χαμηλότερη σε προχωρημένα ή υποτροπιάζοντα κύτταρα νευροβλαστώματος και η πρωτεΐνη απενεργοποιείται πιο εύκολα σε κύτταρα νευροβλαστώματος υψηλού κινδύνου.

Βρήκαμε διαφορετικά αλλά σταθερά ευεργετικά αποτελέσματα σε όλα τα μοντέλα νευροβλαστώματος χαμηλού NF1, υψηλού κινδύνου, αποκαλύπτοντας έναν νέο στόχο φαρμάκων σε υποτροπιάζουσες νόσους».

Anthony Faber, Ph.D., αναπληρωτής καθηγητής, Philips Institute for Oral Health Research, VCU School of Dentistry

Ο Faber είπε ένα από τα βασικά ευρήματα της μελέτης -? δημιουργήθηκε από τους κύριους συγγραφείς Jinyang Cai, Ph.D., και Sheeba Jacob, Ph.D., -; ήταν ότι οι αναστολείς SHP2 ήταν αναποτελεσματικοί στον αποκλεισμό της λειτουργίας του MEK/ERK σε υγιή κύτταρα και επομένως δεν ήταν τοξικοί για αυτά.

«Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι οι αναστολείς SHP2, σε αντίθεση με τους αναστολείς MEK, μπορούν να δοθούν αρκετά υψηλές ώστε να αναστείλουν τη σηματοδότηση MEK/ERK σε όγκους νευροβλαστώματος», δήλωσε ο Faber, ο οποίος πιστώνει την υψηλή απόδοση και τις δυνατότητες του Cancer Mouse Models Core στο Massey για την ικανότητα της ομάδας του να δοκιμάζει ολοκληρωμένα το SHP0.

Δεδομένου ότι ένας μεγάλος αριθμός αναστολέων SHP2 βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές, ο Faber και ο συνάδελφός του John Glod, MD, Ph.D. συνεργαστείτε για να προωθήσετε έναν από αυτούς τους αναστολείς σε κλινικές δοκιμές στο Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου. Επί του παρόντος, η ομάδα του Faber σχεδιάζει επίσης να δοκιμάσει αναστολείς SHP2 σε συνδυασμό με θεραπεία αντι-GD2, μια εγκεκριμένη ανοσοθεραπεία για το νευροβλάστωμα.

Εκτός από το νευροβλάστωμα, η ομάδα του Faber διαπίστωσε επίσης ότι το SHP099 είναι αποτελεσματικό στο ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου (HNSCC). Ξεχωριστά αποτελέσματα θα δημοσιευθούν σύντομα και η ομάδα σχεδιάζει να δοκιμάσει περαιτέρω τη συνδυαστική θεραπεία σε HNSCC με αναστολείς SHP2 και EGFR.

Πηγή:

Πανεπιστήμιο Κοινοπολιτείας της Βιρτζίνια

Αναφορά:

Cai, J., et αϊ. (2022) Το νευροβλάστωμα υψηλού κινδύνου με απώλεια λειτουργίας NF1 στοχεύεται από την αναστολή του SHP2. Αναφορές κελιών. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111095.