Una nuova terapia mirata potrebbe rappresentare un’opzione terapeutica efficace per il neuroblastoma

Una nuova terapia mirata potrebbe rappresentare un’opzione terapeutica efficace per il neuroblastoma

Nuova ricerca dal VCU Massey Cancer Center -; pubblicato giovedì in Cell Reports -; hanno dimostrato che una nuova terapia mirata potrebbe rappresentare un’opzione terapeutica efficace per un cancro pediatrico mortale noto come neuroblastoma.

Il neuroblastoma è un tipo di cancro che si sviluppa nel tessuto nervoso, più comunemente nelle ghiandole attorno ai reni. Nonostante i numerosi progressi della medicina che hanno migliorato gli esiti della malattia, il neuroblastoma ad alto rischio continua a rappresentare la maggior parte dei decessi correlati al cancro nei bambini sotto i cinque anni.

Precedenti ricerche hanno dimostrato che l'attivazione di un gruppo specifico di proteine ​​-; MEK/ERK-; Aiuta le cellule del neuroblastoma a sopravvivere e crescere. Tuttavia, una classe di farmaci utilizzati per bloccare la funzione di queste proteine, chiamati inibitori MEK, si sono rivelati inefficaci nel trattamento della malattia perché dosi elevate sono associate a livelli significativi di tossicità.

"Le scoperte che alterano in modo significativo il destino del neuroblastoma ad alto rischio sono state sfuggenti", hanno affermato l'autore dello studio Anthony Faber, Ph.D., co-leader del Developmental Therapeutics Research Program, e Natalie N. e John R. Congdon, Sr. Endowed Chair in Cancer Research presso il VCU Massey Cancer Center.

Per far fronte alla mancanza di opzioni terapeutiche efficaci per il neuroblastoma, il laboratorio di Faber e i suoi collaboratori hanno condotto uno screening farmacologico ad alto rendimento utilizzando SHP099. Questo composto fa parte di una nuova classe di farmaci che prendono di mira e bloccano un enzima chiamato SHP2, che si trova nello stesso percorso genetico di MEK/ERK.

Lo screening ad alto rendimento è un metodo importante nella scoperta e nello sviluppo di farmaci, poiché consente ai ricercatori di automatizzare migliaia o milioni di test su composti chimici o biologici.

Faber e il suo gruppo di ricerca hanno ripetutamente scoperto che i tumori del neuroblastoma nei topi erano sensibili a SHP099 e che i tumori si riducevano significativamente in alcuni modelli. SHP099 si è rivelato particolarmente efficace nelle cellule tumorali che avevano un'espressione limitata o assente della proteina neurofibromina 1 (NF1). Inoltre, hanno scoperto che l'espressione di NF1 è molto più bassa nelle cellule di neuroblastoma avanzato o recidivante e che la proteina viene disattivata più facilmente nelle cellule di neuroblastoma ad alto rischio.

Abbiamo riscontrato effetti diversi ma costantemente benefici in tutti i modelli di neuroblastoma ad alto rischio e basso NF1, rivelando un nuovo bersaglio farmacologico nella malattia ricorrente”.

Anthony Faber, Ph.D., professore associato, Philips Institute for Oral Health Research, VCU School of Dentistry

Faber ha detto che uno dei risultati chiave dello studio -; creato dagli autori principali Jinyang Cai, Ph.D., e Sheeba Jacob, Ph.D., -; era che gli inibitori SHP2 erano inefficaci nel bloccare la funzione di MEK/ERK nelle cellule sane e quindi non erano tossici per loro.

"Questi risultati suggeriscono che gli inibitori SHP2, a differenza degli inibitori MEK, possono essere dosati sufficientemente da inibire la segnalazione MEK/ERK nei tumori del neuroblastoma", ha affermato Faber, che ha attribuito all'elevata efficienza e alle capacità del Cancer Mouse Models Core di Massey la capacità del suo team di testare in modo completo SHP099.

Poiché un gran numero di inibitori SHP2 sono attualmente in fase di sperimentazione clinica, Faber e il suo collega John Glod, MD, Ph.D. lavorare insieme per far avanzare, si spera, uno di questi inibitori nei test clinici presso il National Cancer Institute. Attualmente, il gruppo di Faber prevede anche di testare gli inibitori SHP2 in combinazione con la terapia anti-GD2, un'immunoterapia approvata per il neuroblastoma.

Oltre al neuroblastoma, il team di Faber ha anche scoperto che SHP099 è efficace nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC). Risultati separati saranno pubblicati a breve e il team prevede di testare ulteriormente la terapia combinata nell’HNSCC con inibitori SHP2 ed EGFR.

Fonte:

Università del Commonwealth della Virginia

Riferimento:

Cai, J., et al. (2022) Il neuroblastoma ad alto rischio con perdita della funzione di NF1 è preso di mira dall'inibizione di SHP2. Rapporti di cella. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111095.