Een nieuwe gerichte therapie zou een effectieve behandelingsoptie kunnen zijn voor neuroblastoom

Een nieuwe gerichte therapie zou een effectieve behandelingsoptie kunnen zijn voor neuroblastoom

Nieuw onderzoek van VCU Massey Cancer Center -; donderdag gepubliceerd in Cell Reports-; toonde aan dat een nieuwe gerichte therapie een effectieve behandelingsoptie zou kunnen zijn voor een dodelijke kinderkanker die bekend staat als neuroblastoom.

Neuroblastoom is een vorm van kanker die zich in zenuwweefsel ontwikkelt, meestal in de klieren rond de nieren. Ondanks talloze medische vooruitgang die de ziekteresultaten heeft verbeterd, blijft hoogrisico-neuroblastoom verantwoordelijk voor de meeste kankergerelateerde sterfgevallen bij kinderen onder de vijf jaar.

Uit eerder onderzoek is gebleken dat activering van een specifieke groep eiwitten -; MEK/ERK-; Helpt neuroblastoomcellen overleven en groeien. Een klasse geneesmiddelen die wordt gebruikt om de functie van deze eiwitten te stoppen, MEK-remmers genaamd, is echter ineffectief gebleken bij de behandeling van de ziekte, omdat hoge doses gepaard gaan met aanzienlijke niveaus van toxiciteit.

“Doorbraken die het lot van neuroblastoom met een hoog risico aanzienlijk veranderen, zijn ongrijpbaar gebleken”, aldus studieauteur Anthony Faber, Ph.D., medeleider van het Developmental Therapeutics Research Program, en Natalie N. en John R. Congdon, Sr. Endowed Chair in Cancer Research aan het VCU Massey Cancer Center.

Om het gebrek aan effectieve behandelingsopties voor neuroblastoom aan te pakken, voerden het laboratorium van Faber en zijn medewerkers een high-throughput drugscreening uit met behulp van SHP099. Deze verbinding maakt deel uit van een nieuwe klasse geneesmiddelen die zich richten op en blokkeren van een enzym genaamd SHP2, dat zich in dezelfde genetische route bevindt als MEK/ERK.

High-throughput screening is een belangrijke methode bij het ontdekken en ontwikkelen van geneesmiddelen, waardoor onderzoekers duizenden tot miljoenen tests op chemische of biologische verbindingen kunnen automatiseren.

Faber en zijn onderzoeksteam ontdekten herhaaldelijk dat neuroblastoomtumoren bij muizen gevoelig waren voor SHP099, en dat de tumoren in sommige modellen aanzienlijk krompen. SHP099 was bijzonder effectief in tumorcellen die beperkte of geen expressie van neurofibromin 1 (NF1)-eiwit hadden. Bovendien ontdekten ze dat de expressie van NF1 veel lager is in gevorderde of recidiverende neuroblastoomcellen en dat het eiwit gemakkelijker wordt gedeactiveerd in neuroblastoomcellen met een hoog risico.

We vonden verschillende maar consistent gunstige effecten in alle modellen van laag-NF1, hoog-risico neuroblastoom, waardoor een nieuw medicijndoelwit bij recidiverende ziekten werd onthuld.”

Anthony Faber, Ph.D., universitair hoofddocent, Philips Instituut voor Mondgezondheidsonderzoek, VCU School of Dentistry

Faber zei een van de belangrijkste bevindingen in het onderzoek -; gemaakt door hoofdauteurs Jinyang Cai, Ph.D., en Sheeba Jacob, Ph.D., -; was dat SHP2-remmers niet effectief waren in het blokkeren van de functie van MEK/ERK in gezonde cellen en daarom niet giftig voor hen waren.

“Deze resultaten suggereren dat SHP2-remmers, in tegenstelling tot MEK-remmers, hoog genoeg kunnen worden gedoseerd om de MEK/ERK-signalering bij neuroblastoomtumoren te remmen”, zegt Faber, die de hoge efficiëntie en capaciteiten van de Cancer Mouse Models Core bij Massey dankt aan het vermogen van zijn team om SHP099 uitgebreid te testen.

Omdat een groot aantal SHP2-remmers momenteel klinisch worden getest, hebben Faber en zijn collega John Glod, MD, Ph.D. samenwerken om hopelijk een van deze remmers klinisch te testen bij het National Cancer Institute. Momenteel is de groep van Faber ook van plan om SHP2-remmers te testen in combinatie met anti-GD2-therapie, een goedgekeurde immuuntherapie voor neuroblastoom.

Naast neuroblastoom ontdekte het team van Faber ook dat SHP099 effectief is bij plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek (HNSCC). Afzonderlijke resultaten zullen binnenkort worden gepubliceerd en het team is van plan om de combinatietherapie met SHP2- en EGFR-remmers bij HNSCC verder te testen.

Bron:

Virginia Commonwealth-universiteit

Referentie:

Cai, J., et al. (2022) Hoogrisico-neuroblastoom met functieverlies van NF1 is het doelwit van SHP2-remming. Celrapporten. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111095.