Изследователите използват CRISPR-редактирани Т-клетки за лечение на критично болни деца с резистентна към лекарства левкемия

Изследователите използват CRISPR-редактирани Т-клетки за лечение на критично болни деца с резистентна към лекарства левкемия

Изследователи от Детската болница Great Ormond Street (GOSH) и Института за детско здраве на Great Ormond Street (UCL GOS ICH) са използвали технологията CRISPR/Cas9, за да разработят донорни Т-клетки, за да се опитат да лекуват критично болни деца с резистентна левкемия, които иначе са изчерпали всички налични терапии.

Това проучване от фаза I, публикувано в Science Translational Medicine, е първото приложение на "универсални" CRISPR-редактирани клетки при хора и представлява значителен напредък в използването на генно-редактирани клетки за лечение на рак. Като част от проучването, изследователският екип изгради и приложи ново поколение "универсални" редактирани с геном Т-клетки, надграждайки предишна работа, в която са използвани по-стари, по-малко точни технологии.

Т клетките са модифицирани с CRISPR, който прави разрез в ДНК на клетките и вмъква генетичен код. В този случай тази част от генетичния код позволява на Т клетките да експресират рецептор - наречен химерен антигенен рецептор (CAR) - който може да разпознае маркер на повърхността на раковите В клетки и след това да ги унищожи. След това Т-клетките бяха генно редактирани с помощта на CRISPR, така че да могат да се използват „готови“, без да е необходимо съвпадение на донори.

Докато редица CAR Т-клетъчни терапии вече се предлагат в NHS, те разчитат на събиране и генериране на собствени клетки на пациента. Това е скъпо и не винаги е осъществимо или възможно за кратък период от време. Редактирането на генома се проучва, така че дарените клетки да могат да бъдат направени предварително и използвани при множество пациенти, за да се намалят разходите и да се направят леченията по-достъпни.

В специализирани чисти стаи в GOSH изследователите създадоха своите донорски CAR T клетъчни банки, използвайки един деактивиран вирус, за да доставят както CAR, така и CRISPR система за насочване, след което приложиха авангардна mRNA технология, за да активират стъпките за редактиране на гени. Всички донори бяха здрави доброволци от Обединеното кралство и бяха предоставени от регистъра на Антъни Нолан.

Процесът

Шест деца на възраст от 14 месеца до 11 години с рецидивираща и резистентна на лечение B-ALL бяха лекувани до февруари 2022 г. Всички деца преди това бяха подложени на стандартно британско лечение за B-ALL, но за съжаление заболяването им се повтори няколко пъти.

На пациентите са вливани редактираните клетки, които се очаква да бъдат активни за около четири седмици. Това е достатъчно дълго, за да се надяваме да постигнат дълбока ремисия, състояние, при което техният рак е драстично намален или вече не се открива. Ако успеят, пациентите могат да бъдат подложени на трансплантация на стволови клетки от костен мозък, за да се възстанови здравата имунна система.

Четири от първите шест лекувани деца влязоха в ремисия в рамките на 28 дни, което им позволи да получат трансплантация на стволови клетки. От тези четири деца, две деца остават в продължителна ремисия съответно 9 месеца и 18 месеца след лечението, докато за съжаление две претърпяха рецидив след трансплантацията на стволови клетки.

В това проучване общите нежелани реакции са били в рамките на очакванията и са били управлявани в болница, като един пациент се е нуждаел от кратко време в интензивно отделение.

Професор Waseem Qasim, консултант имунолог в GOSH и професор по клетъчна и генна терапия в UCL GOS ICH водещ автор, каза:

„Този ​​тип неповлияваща се левкемия за щастие е много рядка, но ние сме развълнувани да предложим нови терапии за някои от най-трудните за лечение левкемии в детска възраст, особено когато всички други възможности са изчерпани.

„Въпреки че има предизвикателства за преодоляване, това проучване е обещаваща демонстрация за това как нововъзникващите технологии за редактиране на генома могат да бъдат използвани за справяне с неудовлетворените здравни нужди при някои от най-болните деца, които виждаме.“

Децата, лекувани в това проучване, са имали най-лошата възможна прогноза за тяхното заболяване. Само чрез клинични изпитвания можем да спасим повече млади животи и ние сме вечно благодарни на всички семейства, участващи в това изпитване, което ще помогне на повече деца в бъдеще.“

Професор Аджай Вора, консултант хематолог и специалист по левкемия в GOSH

Д-р Канчан Рао, консултант по трансплантация на костен мозък в GOSH, каза:

"Това проучване добавя към нарастващите доказателства, че редактираните с геном Т-клетки могат да бъдат жизнеспособна алтернатива на наличните в момента лечения. Въпреки че не е успешно във всички случаи, то е животоспасяващо за някои деца в това проучване."

Следващата стъпка е изследователите да предложат лечението на повече деца по-рано в техния път на лечение, когато техните ракови заболявания не са толкова напреднали.

Екипът на професор Касим е базиран в Центъра за изследване на редки болести в детска възраст Zayed, партньорство между UCL GOS ICH и GOSH.

Това изследване е финансирано от Националния институт за изследване на здравето и грижите, Центъра за биомедицински изследвания NIHR GOSH и Съвета за медицински изследвания. Изследователският екип би искал да благодари на Антъни Нолан за предоставянето на донорските Т-клетки и на всички донори, които даряват в регистъра.

източник:

Университетски колеж в Лондон

Справка:

Ottaviano, G., et al. (2022) Фаза 1 клинично изпитване на разработени от CRISPR CAR19 универсални Т клетки за лечение на деца с рефрактерна B-клетъчна левкемия. Научна транслационна медицина. doi.org/10.1126/scitranslmed.abq3010.

.