Forskere bruger CRISPR-redigerede T-celler til at behandle kritisk syge børn med lægemiddelresistent leukæmi

Forskere bruger CRISPR-redigerede T-celler til at behandle kritisk syge børn med lægemiddelresistent leukæmi

Forskere ved Great Ormond Street Hospital for Children (GOSH) og UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) har brugt CRISPR/Cas9-teknologi til at udvikle donor-T-celler til at forsøge at behandle kritisk syge børn med resistent leukæmi, som ellers har udtømt alle tilgængelige behandlingsformer.

Dette fase I-studie, offentliggjort i Science Translational Medicine, er den første anvendelse af "universelle" CRISPR-redigerede celler i mennesker og repræsenterer et betydeligt fremskridt i brugen af ​​gen-redigerede celler til kræftbehandling. Som en del af undersøgelsen byggede og anvendte forskerholdet en ny generation af "universelle" genom-redigerede T-celler, der bygger på tidligere arbejde, hvor ældre, mindre præcise teknologier blev brugt.

T-celler er blevet modificeret med CRISPR, som laver et snit i cellernes DNA og indsætter genetisk kode. I dette tilfælde tillader denne del af den genetiske kode, at T-celler udtrykker en receptor - kaldet en kimær antigenreceptor (CAR) - som kan genkende en markør på overfladen af ​​cancerøse B-celler og derefter ødelægge dem. T-cellerne blev derefter genredigeret ved hjælp af CRISPR, så de kunne bruges "fra hylden" uden behov for donormatchning.

Mens en række CAR T-celleterapier nu tilbydes på NHS, er de afhængige af at indsamle og generere en patients egne celler. Dette er dyrt og ikke altid muligt eller muligt på kort tid. Genomredigering bliver undersøgt, så donerede celler kan forfremstilles og bruges i flere patienter for at reducere omkostningerne og gøre behandlinger mere tilgængelige.

I specialiserede renrum på GOSH skabte forskere deres donor CAR T-cellebanker ved hjælp af en enkelt deaktiveret virus til at levere både CAR og et CRISPR vejledningssystem, og anvendte derefter avanceret mRNA-teknologi til at aktivere genredigeringstrinene. Donorerne var alle raske frivillige fra Storbritannien og blev leveret af Anthony Nolan Registry.

Processen

Seks børn i alderen 14 måneder til 11 år med recidiverende og behandlingsresistent B-ALL blev behandlet frem til februar 2022. Alle børnene havde tidligere gennemgået standard britiske behandlinger for B-ALL, men så desværre deres sygdom gentage sig ved flere lejligheder.

Patienterne blev infunderet med de redigerede celler, som forventedes at være aktive i omkring fire uger. Dette er længe nok til forhåbentlig at opnå dyb remission, en tilstand hvor deres kræft er dramatisk reduceret eller ikke længere kan påvises. Hvis det lykkes, kan patienterne derefter gennemgå en knoglemarvsstamcelletransplantation for at genoprette et sundt immunsystem.

Fire af de første seks behandlede børn gik i remission inden for 28 dage, hvilket gav dem mulighed for at få en stamcelletransplantation. Af disse fire børn forbliver to børn i vedvarende remission henholdsvis 9 måneder og 18 måneder efter behandlingen, mens to desværre fik et tilbagefald efter deres stamcelletransplantation.

I denne undersøgelse var de overordnede bivirkninger inden for forventningerne og blev behandlet på hospitalet, hvor en patient krævede kort tid på intensiv behandling.

Professor Waseem Qasim, overlæge immunolog ved GOSH og professor i celle- og genterapi ved UCL GOS ICH hovedforfatter, sagde:

"Denne type ikke-reagerende leukæmi er heldigvis meget sjælden, men vi er glade for at bringe nye behandlingsformer på bordet for nogle af de sværest at behandle børneleukæmier, især når alle andre muligheder er udtømt.

"Selvom der er udfordringer at overvinde, er denne undersøgelse en lovende demonstration af, hvordan nye genom-redigeringsteknologier kan bruges til at imødekomme udækkede sundhedsbehov hos nogle af de sygeste børn, vi ser."

De børn, der blev behandlet i denne undersøgelse, havde den værst mulige prognose for deres sygdom. Det er kun gennem kliniske forsøg, at vi kan redde flere unge liv, og vi er evigt taknemmelige for alle de familier, der er involveret i dette forsøg, som vil hjælpe flere børn i fremtiden.”

Professor Ajay Vora, overlæge hæmatolog og leukæmispecialist ved GOSH

Dr. Kanchan Rao, knoglemarvstransplantationskonsulent hos GOSH, sagde:

"Denne undersøgelse tilføjer til den voksende evidens for, at genom-redigerede T-celler kan være et levedygtigt alternativ til aktuelt tilgængelige behandlinger. Selvom det ikke lykkedes i alle tilfælde, var det livreddende for nogle børn i denne undersøgelse."

Næste skridt er, at forskere tilbyder behandlingen til flere børn tidligere i deres behandlingsforløb, når deres kræftsygdomme ikke er så fremskredne.

Professor Qasims team er baseret på Zayed Center for Research in Rare Diseases in Childhood, et partnerskab mellem UCL GOS ICH og GOSH.

Denne forskning blev finansieret af National Institute of Health and Care Research, NIHR GOSH Biomedical Research Center og Medical Research Council. Forskerholdet vil gerne takke Anthony Nolan for at give donor-T-cellerne og alle donorer, der donerer til registret.

Kilde:

University College London

Reference:

Ottaviano, G., et al. (2022) Fase 1 klinisk forsøg med CRISPR-konstruerede CAR19 universelle T-celler til behandling af børn med refraktær B-celle leukæmi. Videnskab translationel medicin. doi.org/10.1126/scitranslmed.abq3010.

.