Teadlased kasutavad CRISPR-i redigeeritud T-rakke ravimiresistentse leukeemiaga kriitiliselt haigete laste raviks

Teadlased kasutavad CRISPR-i redigeeritud T-rakke ravimiresistentse leukeemiaga kriitiliselt haigete laste raviks

Great Ormond Streeti lastehaigla (GOSH) ja UCL Great Ormond Streeti laste tervise instituudi (UCL GOS ICH) teadlased on kasutanud CRISPR/Cas9 tehnoloogiat doonor-T-rakkude väljatöötamiseks, et proovida ravida kriitiliselt haigeid resistentse leukeemiaga lapsi, kes on muidu kõik olemasolevad ravimeetodid ammendanud.

See I faasi uuring, mis avaldati ajakirjas Science Translational Medicine, on "universaalsete" CRISPR-i redigeeritud rakkude esimene rakendus inimestel ja kujutab endast olulist edasiminekut geeniga redigeeritud rakkude kasutamisel vähiravis. Uuringu osana ehitas ja rakendas uurimisrühm uue põlvkonna "universaalseid" genoomiga redigeeritud T-rakke, tuginedes varasemale tööle, milles kasutati vanemaid ja vähem täpseid tehnoloogiaid.

T-rakke on modifitseeritud CRISPR-iga, mis lõikab rakkude DNA-sse ja sisestab geneetilise koodi. Sel juhul võimaldab see geneetilise koodi osa T-rakkudel ekspresseerida retseptorit - kimäärset antigeeni retseptorit (CAR) -, mis suudab ära tunda vähktõve B-rakkude pinnal oleva markeri ja seejärel need hävitada. Seejärel muudeti T-rakke geenidega CRISPR-i abil, nii et neid saaks kasutada "riiulilt" ilma doonorite sobitamise vajaduseta.

Kuigi NHS pakub nüüd mitmeid CAR T-rakkude ravimeetodeid, põhinevad need patsiendi enda rakkude kogumisel ja genereerimisel. See on kallis ega ole alati teostatav ega võimalik lühikese aja jooksul. Uuritakse genoomi redigeerimist, et annetatud rakke saaks ette valmistada ja kasutada mitmel patsiendil, et vähendada kulusid ja muuta ravi kättesaadavamaks.

GOSH-i spetsialiseeritud puhastes ruumides lõid teadlased oma doonor-CAR T-rakupangad, kasutades üht deaktiveeritud viirust nii CAR-i kui ka CRISPR-i juhtimissüsteemi edastamiseks, seejärel rakendasid geenide redigeerimise etappide aktiveerimiseks tipptasemel mRNA-tehnoloogiat. Doonorid olid kõik terved vabatahtlikud Ühendkuningriigist ja neid andis Anthony Nolani register.

Protsess

Kuut retsidiveerunud ja ravile resistentse B-ALL-iga last vanuses 14 kuud kuni 11 aastat raviti kuni 2022. aasta veebruarini. Kõik lapsed olid varem läbinud B-ALL-i standardravi Suurbritannias, kuid kahjuks kordus haigus mitmel korral.

Patsientidele infundeeriti redigeeritud rakke, mis eeldatavasti olid aktiivsed umbes neli nädalat. See on piisavalt pikk, et saavutada loodetavasti sügav remissioon, seisund, kus nende vähk on dramaatiliselt vähenenud või pole enam tuvastatav. Kui see õnnestub, võiksid patsiendid läbida luuüdi tüvirakkude siirdamise, et taastada terve immuunsüsteem.

Esimesest kuuest ravitud lapsest neli saavutasid remissiooni 28 päeva jooksul, võimaldades neil saada tüvirakkude siirdamist. Nendest neljast lapsest on kaks last püsivas remissioonis vastavalt 9 kuud ja 18 kuud pärast ravi, samas kui kahel lapsel tekkis pärast tüvirakkude siirdamist ägenemine.

Selles uuringus olid üldised kõrvaltoimed ootuspärased ja neid raviti haiglas, kusjuures üks patsient vajas lühikest aega intensiivravis.

Professor Waseem Qasim, GOSHi immunoloog konsultant ja UCL GOS ICH raku- ja geeniteraapia professor, ütles:

"Seda tüüpi mittereageeriv leukeemia on õnneks väga haruldane, kuid meil on hea meel tuua lauale uued ravimeetodid mõnede kõige raskemini ravitavate laste leukeemiate jaoks, eriti kui kõik muud võimalused on ammendatud.

"Kuigi ületada tuleb väljakutseid, on see uuring paljulubav demonstratsioon selle kohta, kuidas uusi genoomi redigeerimise tehnoloogiaid saab kasutada mõnede kõige haigemate laste tervisevajaduste rahuldamiseks."

Selles uuringus ravitud lastel oli nende haiguse jaoks halvim võimalik prognoos. Ainult kliiniliste uuringute abil saame päästa rohkem noori elusid ja oleme igavesti tänulikud kõikidele peredele, kes osalevad selles uuringus, mis aitab tulevikus rohkem lapsi.

Professor Ajay Vora, GOSHi hematoloogi konsultant ja leukeemia spetsialist

Dr Kanchan Rao, GOSHi luuüdi siirdamise konsultant, ütles:

"See uuring lisab üha rohkem tõendeid selle kohta, et genoomiga redigeeritud T-rakud võivad olla elujõuliseks alternatiiviks praegu saadaolevatele ravimeetoditele. Kuigi see ei õnnestunud kõigil juhtudel, oli see selles uuringus osalenud lapse jaoks elupäästja."

Järgmise sammuna peavad teadlased pakkuma ravi rohkematele lastele varem raviteekonnas, kui nende vähk ei ole nii kaugele arenenud.

Professor Qasimi meeskond asub Zayedi lapsepõlves esinevate haruldaste haiguste uurimise keskuses, mis on partnerlus UCL GOS ICH ja GOSH vahel.

Seda uuringut rahastasid Riiklik Tervise- ja Hooldusuuringute Instituut, NIHR GOSH biomeditsiiniuuringute keskus ja meditsiiniuuringute nõukogu. Uurimisrühm soovib tänada Anthony Nolanit doonori T-rakkude ja kõigi registrisse annetavate doonorite eest.

Allikas:

Londoni ülikooli kolledž

Viide:

Ottaviano, G. et al. (2022) CRISPR-i konstrueeritud CAR19 universaalsete T-rakkude kliiniline uuring 1. faasis, mis on ette nähtud tulekindla B-rakulise leukeemiaga laste raviks. Teaduse tõlkemeditsiin. doi.org/10.1126/scitranslmed.abq3010.

.