Des chercheurs utilisent des cellules T éditées par CRISPR pour traiter des enfants gravement malades atteints de leucémie pharmacorésistante

Des chercheurs utilisent des cellules T éditées par CRISPR pour traiter des enfants gravement malades atteints de leucémie pharmacorésistante

Des chercheurs du Great Ormond Street Hospital for Children (GOSH) et de l'UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) ont utilisé la technologie CRISPR/Cas9 pour développer des cellules T de donneur afin d'essayer de traiter les enfants gravement malades atteints de leucémie résistante qui, autrement, auraient épuisé toutes les thérapies disponibles.

Cette étude de phase I, publiée dans Science Translational Medicine, est la première application de cellules « universelles » éditées par CRISPR chez l’homme et représente une avancée significative dans l’utilisation de cellules génétiquement modifiées pour le traitement du cancer. Dans le cadre de l'étude, l'équipe de recherche a construit et appliqué une nouvelle génération de cellules T « universelles » éditées sur le génome, en s'appuyant sur des travaux antérieurs dans lesquels des technologies plus anciennes et moins précises étaient utilisées.

Les cellules T ont été modifiées avec CRISPR, qui coupe l'ADN des cellules et insère le code génétique. Dans ce cas, cette partie du code génétique permet aux lymphocytes T d’exprimer un récepteur – appelé récepteur antigénique chimérique (CAR) – capable de reconnaître un marqueur à la surface des lymphocytes B cancéreux puis de les détruire. Les lymphocytes T ont ensuite été modifiés génétiquement à l’aide de CRISPR afin de pouvoir être utilisés « prêts à l’emploi » sans avoir besoin d’appariement de donneurs.

Bien qu'un certain nombre de thérapies à base de cellules CAR T soient désormais proposées sur le NHS, elles reposent sur la collecte et la génération des propres cellules du patient. Cela est coûteux et n’est pas toujours réalisable ou réalisable dans un court laps de temps. L'édition du génome est étudiée afin que les cellules données puissent être préfabriquées et utilisées chez plusieurs patients afin de réduire les coûts et de rendre les traitements plus accessibles.

Dans les salles blanches spécialisées du GOSH, les chercheurs ont créé leurs banques de cellules CAR T donneuses en utilisant un seul virus désactivé pour fournir à la fois le CAR et un système de guidage CRISPR, puis ont appliqué une technologie d’ARNm de pointe pour activer les étapes d’édition génétique. Les donneurs étaient tous des volontaires sains du Royaume-Uni et provenaient du registre Anthony Nolan.

Le processus

Six enfants âgés de 14 mois à 11 ans atteints de LAL-B en rechute et résistante au traitement ont été traités jusqu'en février 2022. Tous les enfants avaient déjà subi des traitements britanniques standards pour la LAL-B, mais ont malheureusement vu leur maladie récidiver à plusieurs reprises.

Les patients ont reçu les cellules modifiées, qui devaient être actives pendant environ quatre semaines. C’est suffisamment long pour espérer obtenir une rémission profonde, un état dans lequel leur cancer est considérablement réduit ou n’est plus détectable. En cas de succès, les patients pourraient alors subir une greffe de cellules souches de moelle osseuse pour restaurer un système immunitaire sain.

Quatre des six premiers enfants traités sont entrés en rémission dans les 28 jours, leur permettant de recevoir une greffe de cellules souches. Parmi ces quatre enfants, deux restent en rémission prolongée respectivement 9 mois et 18 mois après le traitement, tandis que malheureusement deux ont subi une rechute après leur greffe de cellules souches.

Dans cette étude, les effets secondaires globaux étaient conformes aux attentes et ont été pris en charge à l’hôpital, un patient ayant nécessité une courte période de soins intensifs.

Le professeur Waseem Qasim, immunologiste consultant au GOSH et professeur de thérapie cellulaire et génique à l'auteur principal de l'UCL GOS ICH, a déclaré :

« Ce type de leucémie insensible est heureusement très rare, mais nous sommes ravis de proposer de nouveaux traitements pour certaines des leucémies infantiles les plus difficiles à traiter, en particulier lorsque toutes les autres options ont été épuisées.

« Bien qu’il y ait des défis à surmonter, cette étude est une démonstration prometteuse de la façon dont les technologies émergentes d’édition du génome peuvent être utilisées pour répondre aux besoins de santé non satisfaits chez certains des enfants les plus malades que nous voyons. »

Les enfants traités dans cette étude présentaient le pire pronostic possible pour leur maladie. Ce n’est que grâce aux essais cliniques que nous pouvons sauver davantage de jeunes vies, et nous serons éternellement reconnaissants envers toutes les familles impliquées dans cet essai, qui aidera davantage d’enfants à l’avenir.

Professeur Ajay Vora, hématologue consultant et spécialiste de la leucémie au GOSH

Le Dr Kanchan Rao, consultant en transplantation de moelle osseuse au GOSH, a déclaré :

"Cette étude s'ajoute aux preuves croissantes selon lesquelles les cellules T génomiques peuvent constituer une alternative viable aux traitements actuellement disponibles. Bien qu'elles n'aient pas réussi dans tous les cas, elles ont sauvé la vie de certains enfants participant à cette étude."

La prochaine étape consiste pour les chercheurs à proposer le traitement à un plus grand nombre d’enfants plus tôt dans leur parcours thérapeutique, lorsque leurs cancers ne sont pas aussi avancés.

L'équipe du professeur Qasim est basée au Centre Zayed de recherche sur les maladies rares chez l'enfant, un partenariat entre UCL GOS ICH et GOSH.

Cette recherche a été financée par l'Institut national de recherche sur la santé et les soins, le centre de recherche biomédicale NIHR GOSH et le Conseil de recherches médicales. L'équipe de recherche tient à remercier Anthony Nolan pour avoir fourni les cellules T du donneur et tous les donneurs qui font un don au registre.

Source:

Collège universitaire de Londres

Référence:

Ottaviano, G., et al. (2022) Essai clinique de phase 1 sur les cellules T universelles CAR19 conçues par CRISPR pour le traitement des enfants atteints de leucémie réfractaire à cellules B. Médecine translationnelle scientifique. doi.org/10.1126/scitranslmed.abq3010.

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