Istraživači koriste CRISPR-om uređene T stanice za liječenje kritično bolesne djece s leukemijom otpornom na lijekove

Istraživači koriste CRISPR-om uređene T stanice za liječenje kritično bolesne djece s leukemijom otpornom na lijekove

Istraživači u Great Ormond Street Hospital for Children (GOSH) i UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) upotrijebili su CRISPR/Cas9 tehnologiju za razvoj donorskih T stanica kako bi pokušali liječiti kritično bolesnu djecu s rezistentnom leukemijom koja su inače iscrpila sve dostupne terapije.

Ova studija prve faze, objavljena u Science Translational Medicine, prva je primjena "univerzalnih" stanica uređenih CRISPR-om kod ljudi i predstavlja značajan napredak u korištenju stanica uređenih genima za liječenje raka. Kao dio studije, istraživački tim izgradio je i primijenio novu generaciju "univerzalnih" T stanica uređenih genomom, nadovezujući se na prethodni rad u kojem su korištene starije, manje precizne tehnologije.

T-stanice su modificirane s CRISPR-om, koji pravi rez u DNK stanica i umeće genetski kod. U ovom slučaju, ovaj dio genetskog koda omogućuje T-stanicama ekspresiju receptora - koji se naziva kimerni antigenski receptor (CAR) - koji može prepoznati marker na površini kancerogenih B stanica i potom ih uništiti. T-stanice su zatim genski uređene pomoću CRISPR-a kako bi se mogle koristiti "s police" bez potrebe za podudaranjem donora.

Iako se na NHS-u sada nudi niz terapija CAR T-stanicama, one se oslanjaju na prikupljanje i generiranje vlastitih stanica pacijenta. To je skupo i nije uvijek izvedivo ili moguće u kratkom vremenskom razdoblju. Proučava se uređivanje genoma kako bi se donirane stanice mogle unaprijed izraditi i koristiti kod više pacijenata kako bi se smanjili troškovi i učinili tretmani pristupačnijim.

U specijaliziranim čistim sobama na GOSH-u, istraživači su stvorili svoje donorske CAR T-stanične banke koristeći jedan deaktivirani virus za isporuku i CAR-a i CRISPR sustava navođenja, a zatim su primijenili vrhunsku mRNA tehnologiju za aktiviranje koraka za uređivanje gena. Svi donori bili su zdravi dobrovoljci iz Ujedinjenog Kraljevstva, a osigurao ih je Registar Anthonyja Nolana.

Proces

Šestero djece u dobi od 14 mjeseci do 11 godina s relapsom i B-ALL-om otpornom na liječenje liječeno je do veljače 2022. Sva su djeca prethodno bila podvrgnuta standardnim britanskim tretmanima za B-ALL, ali su nažalost vidjeli da im se bolest nekoliko puta ponovila.

Pacijentima su ubrizgane uređene stanice, za koje se očekivalo da će biti aktivne oko četiri tjedna. To je dovoljno dugo da se nadamo se postigne duboka remisija, stanje u kojem je njihov rak dramatično smanjen ili se više ne može otkriti. U slučaju uspjeha, pacijenti bi se tada mogli podvrgnuti transplantaciji matičnih stanica koštane srži kako bi se obnovio zdrav imunološki sustav.

Četvero od prvih šestero liječene djece ušlo je u remisiju unutar 28 dana, što im je omogućilo transplantaciju matičnih stanica. Od ovo četvero djece, dvoje djece ostaje u trajnoj remisiji 9 mjeseci, odnosno 18 mjeseci nakon liječenja, dok je nažalost dvoje doživjelo recidiv nakon transplantacije matičnih stanica.

U ovoj studiji, sveukupne nuspojave bile su unutar očekivanja i liječene su u bolnici, a jednom je pacijentu bilo potrebno kratko vrijeme na intenzivnoj njezi.

Profesor Waseem Qasim, konzultant imunolog na GOSH-u i profesor stanične i genske terapije na UCL GOS ICH glavni autor, rekao je:

“Ova vrsta leukemije koja ne reagira je srećom vrlo rijetka, ali smo uzbuđeni što možemo ponuditi nove terapije za neke od dječjih leukemija koje je najteže liječiti, osobito kada su sve druge mogućnosti iscrpljene.

"Iako postoje izazovi koje treba prevladati, ova je studija obećavajuća demonstracija kako se tehnologije za uređivanje genoma u nastajanju mogu koristiti za rješavanje nezadovoljenih zdravstvenih potreba neke od najbolesnije djece koju vidimo."

Djeca liječena u ovoj studiji imala su najlošiju moguću prognozu za svoju bolest. Samo putem kliničkih ispitivanja možemo spasiti više mladih života i zauvijek smo zahvalni svim obiteljima uključenim u ovo ispitivanje koje će pomoći većem broju djece u budućnosti.”

Profesor Ajay Vora, hematolog konzultant i specijalist za leukemiju na GOSH-u

Dr. Kanchan Rao, konzultant za transplantaciju koštane srži u GOSH-u, rekao je:

"Ova studija pridodaje rastućim dokazima da bi T-stanice uređene genomom mogle biti održiva alternativa trenutno dostupnim tretmanima. Iako nije bilo uspješno u svim slučajevima, nekoj je djeci u ovoj studiji bilo spasonosno."

Sljedeći je korak za istraživače ponuditi liječenje većem broju djece ranije u njihovom liječenju, kada njihovi karcinomi nisu toliko uznapredovali.

Tim profesora Qasima nalazi se u Zayed Centru za istraživanje rijetkih bolesti u djetinjstvu, partnerstvu između UCL GOS ICH i GOSH.

Ovo istraživanje financirali su Nacionalni institut za istraživanje zdravlja i skrbi, Centar za biomedicinska istraživanja NIHR GOSH i Vijeće za medicinska istraživanja. Istraživački tim želi zahvaliti Anthonyju Nolanu na osiguranju donorskih T stanica i svim darivateljima koji doniraju u registar.

Izvor:

University College London

Referenca:

Ottaviano, G. i sur. (2022.) Faza 1 kliničkog ispitivanja univerzalnih T stanica CAR19 izrađenih pomoću CRISPR-a za liječenje djece s refraktornom B-staničnom leukemijom. Znanost translacijska medicina. doi.org/10.1126/scitranslmed.abq3010.

.