A kutatók CRISPR által szerkesztett T-sejteket használnak a kritikus állapotú, gyógyszerrezisztens leukémiában szenvedő gyermekek kezelésére

A kutatók CRISPR által szerkesztett T-sejteket használnak a kritikus állapotú, gyógyszerrezisztens leukémiában szenvedő gyermekek kezelésére

A Great Ormond Street Hospital for Children (GOSH) és az UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) kutatói a CRISPR/Cas9 technológiát használták donor T-sejtek kifejlesztésére, hogy megpróbálják kezelni a kritikus állapotú, rezisztens leukémiában szenvedő gyermekeket, akik egyébként kimerítették az összes rendelkezésre álló terápiát.

Ez a Science Translational Medicine-ben megjelent I. fázisú tanulmány az "univerzális" CRISPR által szerkesztett sejtek első emberben történő alkalmazása, és jelentős előrelépést jelent a génszerkesztett sejtek rákkezelésben való felhasználásában. A tanulmány részeként a kutatócsoport az "univerzális" genommal szerkesztett T-sejtek új generációját építette és alkalmazta, a korábbi munkákra építve, amelyekben régebbi, kevésbé pontos technológiákat használtak.

A T-sejteket CRISPR-rel módosították, amely bevágja a sejtek DNS-ét, és beilleszti a genetikai kódot. Ebben az esetben a genetikai kód ezen része lehetővé teszi a T-sejtek számára, hogy expresszáljanak egy receptort – az úgynevezett kiméra antigénreceptort (CAR) –, amely felismeri a rákos B-sejtek felszínén lévő markert, majd elpusztítja azokat. A T-sejteket ezután CRISPR segítségével génmódosították, hogy a „polcról” lehessen őket használni anélkül, hogy szükség lett volna donorpárosításra.

Míg az NHS számos CAR T-sejt-terápiát kínál, ezek a páciens saját sejtjeinek összegyűjtésén és előállításán alapulnak. Ez drága, és nem mindig kivitelezhető vagy lehetséges rövid időn belül. A genomszerkesztést tanulmányozzák annak érdekében, hogy az adományozott sejteket előre lehessen készíteni és több betegben felhasználni a költségek csökkentése és a kezelések hozzáférhetőbbé tétele érdekében.

A GOSH speciális tisztatereiben a kutatók egyetlen deaktivált vírus felhasználásával létrehozták donor CAR T-sejtbankjaikat, amelyek mind a CAR-t, mind a CRISPR irányítórendszert szállítják, majd a legmodernebb mRNS-technológiát alkalmazták a génszerkesztési lépések aktiválására. A donorok mind egészséges önkéntesek voltak az Egyesült Királyságból, és az Anthony Nolan Registry biztosította őket.

A folyamat

Hat 14 hónapos és 11 éves kor közötti, kiújult és kezelésre rezisztens B-ALL-ben szenvedő gyermeket kezeltek 2022 februárjáig. Valamennyi gyermeket korábban standard brit kezelésen vettek át B-ALL miatt, de sajnos betegségük többször kiújult.

A betegeket beadták a szerkesztett sejtekkel, amelyek várhatóan körülbelül négy hétig lesznek aktívak. Ez elég hosszú ahhoz, hogy remélhetőleg mély remissziót érjenek el, egy olyan állapotot, amelyben a rák drámaian csökken, vagy már nem észlelhető. Ha sikeres, a betegek csontvelő-őssejt-transzplantáción eshetnek át, hogy helyreállítsák az egészséges immunrendszert.

Az első hat kezelt gyermek közül négy 28 napon belül remisszióba került, így őssejt-transzplantációt kaptak. Ebből a négy gyermekből két gyermek tartós remisszióban van 9, illetve 18 hónappal a kezelés után, míg sajnos két gyermek visszaesett az őssejt-transzplantációt követően.

Ebben a vizsgálatban a mellékhatások összességében megfeleltek a vártnak, és kórházban kezelték őket, és egy betegnek rövid ideig volt szüksége intenzív kezelésre.

Waseem Qasim professzor, a GOSH immunológus tanácsadója és az UCL GOS ICH sejt- és génterápiás professzora, vezető szerző elmondta:

„Szerencsére nagyon ritka az ilyen típusú nem reagáló leukémia, de izgatottan várjuk, hogy új terápiákat hozhassunk az asztalra a legnehezebben kezelhető gyermekkori leukémiák kezelésére, különösen akkor, ha az összes többi lehetőséget kimerítettük.

"Bár vannak leküzdendő kihívások, ez a tanulmány ígéretesen demonstrálja, hogy a feltörekvő genomszerkesztési technológiák hogyan használhatók a legbetegebb gyermekek kielégítetlen egészségügyi szükségleteinek kielégítésére."

Az ebben a vizsgálatban kezelt gyermekeknél a betegségük prognózisa a lehető legrosszabb volt. Csak a klinikai vizsgálatok révén menthetünk meg több fiatal életet, és örökké hálásak vagyunk minden családnak, aki részt vett ebben a kísérletben, amely a jövőben még több gyermeken fog segíteni.”

Ajay Vora professzor, a GOSH hematológus tanácsadója és leukémiás specialistája

Dr. Kanchan Rao, a GOSH csontvelő-transzplantációs tanácsadója elmondta:

"Ez a tanulmány hozzájárul az egyre növekvő bizonyítékokhoz, hogy a genom által szerkesztett T-sejtek életképes alternatívája lehet a jelenleg elérhető kezeléseknek. Bár nem minden esetben volt sikeres, életmentő volt néhány gyermek számára ebben a tanulmányban."

A következő lépés az, hogy a kutatók több gyermeknek ajánlják fel a kezelést a kezelési folyamat elején, amikor a rákos megbetegedések még nem olyan előrehaladott állapotban vannak.

Qasim professzor csapata a Zayed Center for Ritka Gyermekkori Betegségek Kutatóközpontjában működik, amely az UCL GOS ICH és a GOSH partnersége.

A kutatást az Országos Egészségügyi és Gondozási Kutatóintézet, a NIHR GOSH Biomedical Research Center és az Orvostudományi Kutatótanács finanszírozta. A kutatócsoport szeretne köszönetet mondani Anthony Nolannak, hogy biztosította a donor T-sejteket és minden donort, aki a regiszternek adományoz.

Forrás:

University College London

Referencia:

Ottaviano, G. és mtsai. (2022) CRISPR által tervezett CAR19 univerzális T-sejtek 1. fázisú klinikai vizsgálata refrakter B-sejtes leukémiában szenvedő gyermekek kezelésére. Tudomány Translációs gyógyászat. doi.org/10.1126/scitranslmed.abq3010.

.