I ricercatori stanno utilizzando cellule T modificate con CRISPR per curare bambini in condizioni critiche affetti da leucemia resistente ai farmaci

I ricercatori stanno utilizzando cellule T modificate con CRISPR per curare bambini in condizioni critiche affetti da leucemia resistente ai farmaci

I ricercatori del Great Ormond Street Hospital for Children (GOSH) e dell’UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) hanno utilizzato la tecnologia CRISPR/Cas9 per sviluppare cellule T donatrici per cercare di curare bambini critici affetti da leucemia resistente che altrimenti avrebbero esaurito tutte le terapie disponibili.

Questo studio di Fase I, pubblicato su Science Translational Medicine, è la prima applicazione di cellule “universali” modificate con CRISPR negli esseri umani e rappresenta un progresso significativo nell’uso di cellule modificate geneticamente per il trattamento del cancro. Nell’ambito dello studio, il gruppo di ricerca ha costruito e applicato una nuova generazione di cellule T “universali” modificate dal genoma, basandosi su lavori precedenti in cui venivano utilizzate tecnologie più vecchie e meno accurate.

Le cellule T sono state modificate con CRISPR, che effettua un taglio nel DNA delle cellule e inserisce il codice genetico. In questo caso, questa parte del codice genetico consente alle cellule T di esprimere un recettore – chiamato recettore dell’antigene chimerico (CAR) – in grado di riconoscere un marcatore sulla superficie delle cellule B cancerose e quindi di distruggerle. Le cellule T sono state poi modificate geneticamente utilizzando CRISPR in modo che potessero essere utilizzate “pronte all’uso” senza la necessità di abbinare i donatori.

Sebbene il servizio sanitario nazionale offra ora numerose terapie con cellule CAR T, queste si basano sulla raccolta e la generazione delle cellule del paziente. Questo è costoso e non sempre fattibile o possibile in un breve periodo di tempo. Si sta studiando l’editing del genoma in modo che le cellule donate possano essere prefabbricate e utilizzate in più pazienti per ridurre i costi e rendere i trattamenti più accessibili.

Nelle camere bianche specializzate del GOSH, i ricercatori hanno creato le banche di cellule T CAR dei donatori utilizzando un singolo virus disattivato per fornire sia il CAR che un sistema di guida CRISPR, quindi hanno applicato una tecnologia mRNA all’avanguardia per attivare le fasi di modifica genetica. I donatori erano tutti volontari sani provenienti dal Regno Unito e sono stati forniti dal Registro Anthony Nolan.

Il processo

Sei bambini di età compresa tra 14 mesi e 11 anni affetti da LLA B recidivante e resistente al trattamento sono stati trattati fino a febbraio 2022. Tutti i bambini erano stati precedentemente sottoposti a trattamenti britannici standard per la LLA B, ma sfortunatamente hanno visto la loro malattia ripresentarsi in diverse occasioni.

Ai pazienti sono state infuse le cellule modificate, che avrebbero dovuto rimanere attive per circa quattro settimane. Questo è abbastanza lungo per ottenere, si spera, una remissione profonda, uno stato in cui il cancro è drasticamente ridotto o non è più rilevabile. In caso di successo, i pazienti potrebbero quindi sottoporsi a un trapianto di cellule staminali del midollo osseo per ripristinare un sistema immunitario sano.

Quattro dei primi sei bambini trattati sono entrati in remissione entro 28 giorni, consentendo loro di ricevere un trapianto di cellule staminali. Di questi quattro bambini, due rimangono in remissione prolungata rispettivamente 9 mesi e 18 mesi dopo il trattamento, mentre sfortunatamente due hanno avuto una ricaduta dopo il trapianto di cellule staminali.

In questo studio, gli effetti collaterali complessivi rientravano nelle aspettative e sono stati gestiti in ospedale, con un paziente che ha richiesto un breve periodo di ricovero in terapia intensiva.

Il professor Waseem Qasim, consulente immunologo presso GOSH e professore di terapia cellulare e genica presso l'autore principale dell'UCL GOS ICH, ha dichiarato:

“Questo tipo di leucemia che non risponde è fortunatamente molto rara, ma siamo entusiasti di portare sul tavolo nuove terapie per alcune delle leucemie infantili più difficili da trattare, in particolare quando tutte le altre opzioni sono state esaurite.

“Sebbene ci siano sfide da superare, questo studio è una promettente dimostrazione di come le tecnologie emergenti di modifica del genoma possano essere utilizzate per affrontare i bisogni sanitari insoddisfatti in alcuni dei bambini più malati che vediamo”.

I bambini trattati in questo studio avevano la peggiore prognosi possibile per la loro malattia. È solo attraverso gli studi clinici che possiamo salvare vite più giovani e saremo per sempre grati a tutte le famiglie coinvolte in questo studio, che aiuterà più bambini in futuro”.

Professor Ajay Vora, consulente ematologo e specialista in leucemia presso GOSH

Il dottor Kanchan Rao, consulente per i trapianti di midollo osseo presso GOSH, ha dichiarato:

"Questo studio si aggiunge alla crescente evidenza che le cellule T genomiche modificate possono essere una valida alternativa ai trattamenti attualmente disponibili. Sebbene non abbia avuto successo in tutti i casi, ha salvato la vita ad alcuni bambini in questo studio."

Il prossimo passo sarà che i ricercatori offrano il trattamento a più bambini nelle prime fasi del loro percorso terapeutico, quando i loro tumori non sono così avanzati.

Il team del professor Qasim ha sede presso il Centro Zayed per la ricerca sulle malattie rare dell'infanzia, una partnership tra UCL GOS ICH e GOSH.

Questa ricerca è stata finanziata dal National Institute of Health and Care Research, dal NIHR GOSH Biomedical Research Center e dal Medical Research Council. Il gruppo di ricerca desidera ringraziare Anthony Nolan per aver fornito le cellule T del donatore e tutti i donatori che donano al registro.

Fonte:

University College di Londra

Riferimento:

Ottaviano, G., et al. (2022) Sperimentazione clinica di fase 1 su cellule T universali CAR19 ingegnerizzate con CRISPR per il trattamento di bambini affetti da leucemia refrattaria a cellule B. Medicina traslazionale scientifica. doi.org/10.1126/scitranslmed.abq3010.

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