Pētnieki izmanto CRISPR rediģētās T šūnas, lai ārstētu kritiski slimus bērnus ar zāļu rezistentu leikēmiju

Pētnieki izmanto CRISPR rediģētās T šūnas, lai ārstētu kritiski slimus bērnus ar zāļu rezistentu leikēmiju

Pētnieki Great Ormond Street Hospital for Children (GOSH) un UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) ir izmantojuši CRISPR/Cas9 tehnoloģiju, lai izstrādātu donoru T šūnas, lai mēģinātu ārstēt kritiski slimus bērnus ar rezistentu leikēmiju, kuri citādi ir izsmēluši visas pieejamās terapijas.

Šis I fāzes pētījums, kas publicēts Science Translational Medicine, ir pirmais "universālo" CRISPR rediģēto šūnu pielietojums cilvēkiem un ir ievērojams progress gēnu rediģēto šūnu izmantošanā vēža ārstēšanai. Pētījuma ietvaros pētnieku grupa izveidoja un pielietoja jaunas paaudzes "universālas" genoma rediģētas T šūnas, pamatojoties uz iepriekšējo darbu, kurā tika izmantotas vecākas, mazāk precīzas tehnoloģijas.

T šūnas ir modificētas ar CRISPR, kas iegriež šūnu DNS un ievieto ģenētisko kodu. Šajā gadījumā šī ģenētiskā koda daļa ļauj T šūnām izteikt receptoru, ko sauc par himērisko antigēnu receptoru (CAR), kas var atpazīt marķieri uz vēža B šūnu virsmas un pēc tam tos iznīcināt. Pēc tam T šūnas tika gēnu rediģētas, izmantojot CRISPR, lai tās varētu izmantot “no plaukta” bez donoru saskaņošanas.

Lai gan NHS tagad piedāvā vairākas CAR T-šūnu terapijas, tās balstās uz pacienta paša šūnu savākšanu un ģenerēšanu. Tas ir dārgi un ne vienmēr ir iespējams vai iespējams īsā laika periodā. Tiek pētīta genoma rediģēšana, lai ziedotās šūnas varētu iepriekš sagatavot un izmantot vairākiem pacientiem, lai samazinātu izmaksas un padarītu ārstēšanu pieejamāku.

GOSH specializētajās tīrajās telpās pētnieki izveidoja savas donoru CAR T šūnu bankas, izmantojot vienu deaktivizētu vīrusu, lai piegādātu gan CAR, gan CRISPR vadības sistēmu, un pēc tam izmantoja visprogresīvāko mRNS tehnoloģiju, lai aktivizētu gēnu rediģēšanas darbības. Visi donori bija veseli brīvprātīgie no Apvienotās Karalistes, un tos nodrošināja Entonija Nolana reģistrs.

Process

Seši bērni vecumā no 14 mēnešiem līdz 11 gadiem ar recidivējošu un pret ārstēšanu rezistentu B-ALL tika ārstēti līdz 2022. gada februārim. Visiem bērniem iepriekš tika veikta standarta B-ALL ārstēšana Lielbritānijā, taču diemžēl slimība vairākkārt atkārtojās.

Pacienti tika ievadīti ar rediģētajām šūnām, kurām bija paredzēts darboties apmēram četras nedēļas. Tas ir pietiekami ilgs laiks, lai, cerams, sasniegtu dziļu remisiju, stāvokli, kurā viņu vēzis ir dramatiski samazināts vai vairs nav nosakāms. Ja tas izdodas, pacientiem pēc tam varētu veikt kaulu smadzeņu cilmes šūnu transplantāciju, lai atjaunotu veselīgu imūnsistēmu.

Četri no pirmajiem sešiem ārstētajiem bērniem sasniedza remisiju 28 dienu laikā, ļaujot viņiem saņemt cilmes šūnu transplantāciju. No šiem četriem bērniem divi bērni paliek ilgstošas ​​remisijas stadijā attiecīgi 9 mēnešus un 18 mēnešus pēc ārstēšanas, bet diemžēl diviem pēc cilmes šūnu transplantācijas bija recidīvs.

Šajā pētījumā kopējās blakusparādības bija paredzētas, un tās tika pārvaldītas slimnīcā, vienam pacientam bija nepieciešams īss laiks intensīvajā terapijā.

Profesors Waseem Qasim, GOSH konsultants imunologs un UCL GOS ICH šūnu un gēnu terapijas profesors, teica:

"Par laimi šāda veida nereaģējoša leikēmija ir ļoti reti sastopama, taču mēs esam priecīgi piedāvāt jaunas terapijas dažas no visgrūtāk ārstējamām bērnu leikēmijām, jo ​​īpaši, ja visas pārējās iespējas ir izsmeltas.

"Lai gan ir jāpārvar problēmas, šis pētījums ir daudzsološs pierādījums tam, kā jaunās genoma rediģēšanas tehnoloģijas var izmantot, lai risinātu neapmierinātās veselības vajadzības dažiem slimākajiem bērniem, ko mēs redzam."

Šajā pētījumā ārstētajiem bērniem bija vissliktākā iespējamā viņu slimības prognoze. Tikai ar klīnisko izpēti mēs varam glābt vairāk jaunu dzīvību, un mēs esam mūžīgi pateicīgi visām ģimenēm, kas iesaistītas šajā izmēģinājumā, kas nākotnē palīdzēs vairāk bērnu.

Profesors Ajay Vora, GOSH konsultants hematologs un leikēmijas speciālists

Dr Kanchan Rao, GOSH kaulu smadzeņu transplantācijas konsultants, teica:

"Šis pētījums papildina arvien pieaugošos pierādījumus, ka genoma rediģētās T šūnas var būt dzīvotspējīga alternatīva pašlaik pieejamajām ārstēšanas metodēm. Lai gan ne visos gadījumos tas bija veiksmīgs, tas bija dzīvības glābšana dažiem bērniem šajā pētījumā."

Nākamais solis ir pētniekiem piedāvāt ārstēšanu lielākam skaitam bērnu agrākā ārstēšanas ceļā, kad viņu vēzis nav tik progresējis.

Profesora Qasim komanda atrodas Zayed centrā Reto slimību izpētei bērnībā, kas ir partnerība starp UCL GOS ICH un GOSH.

Šo pētījumu finansēja Nacionālais veselības un aprūpes pētījumu institūts, NIHR GOSH Biomedicīnas pētījumu centrs un Medicīnas pētījumu padome. Pētnieku komanda vēlas pateikties Entonijam Nolanam par donoru T šūnu nodrošināšanu un visiem donoriem, kuri ziedo reģistrā.

Avots:

Londonas Universitātes koledža

Atsauce:

Ottaviano, G., et al. (2022) CRISPR inženierijas CAR19 universālo T šūnu 1. fāzes klīniskais pētījums, lai ārstētu bērnus ar ugunsizturīgu B šūnu leikēmiju. Zinātnes tulkošanas medicīna. doi.org/10.1126/scitranslmed.abq3010.

.