Onderzoekers gebruiken CRISPR-bewerkte T-cellen om ernstig zieke kinderen met medicijnresistente leukemie te behandelen

Onderzoekers gebruiken CRISPR-bewerkte T-cellen om ernstig zieke kinderen met medicijnresistente leukemie te behandelen

Onderzoekers van het Great Ormond Street Hospital for Children (GOSH) en het UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) hebben CRISPR/Cas9-technologie gebruikt om donor-T-cellen te ontwikkelen om te proberen ernstig zieke kinderen met resistente leukemie te behandelen, die anders alle beschikbare therapieën zouden hebben uitgeput.

Deze fase I-studie, gepubliceerd in Science Translational Medicine, is de eerste toepassing van ‘universele’ CRISPR-bewerkte cellen bij mensen en vertegenwoordigt een aanzienlijke vooruitgang in het gebruik van gen-bewerkte cellen voor de behandeling van kanker. Als onderdeel van de studie bouwde en paste het onderzoeksteam een ​​nieuwe generatie ‘universele’ genoom-bewerkte T-cellen toe, voortbouwend op eerder werk waarin oudere, minder nauwkeurige technologieën werden gebruikt.

T-cellen zijn gemodificeerd met CRISPR, waarbij een snede in het DNA van de cel wordt gemaakt en genetische code wordt ingevoegd. In dit geval zorgt dit deel van de genetische code ervoor dat T-cellen een receptor tot expressie kunnen brengen – een zogenaamde chimere antigeenreceptor (CAR) – die een marker op het oppervlak van kankerachtige B-cellen kan herkennen en deze vervolgens kan vernietigen. De T-cellen werden vervolgens met behulp van CRISPR genetisch bewerkt, zodat ze ‘van de plank’ konden worden gebruikt zonder dat er donormatching nodig was.

Hoewel er nu een aantal CAR T-celtherapieën worden aangeboden door de NHS, zijn ze afhankelijk van het verzamelen en genereren van de eigen cellen van de patiënt. Dit is kostbaar en niet altijd haalbaar of mogelijk in korte tijd. Er wordt onderzoek gedaan naar genoombewerking, zodat gedoneerde cellen vooraf kunnen worden gemaakt en bij meerdere patiënten kunnen worden gebruikt om de kosten te verlagen en behandelingen toegankelijker te maken.

In gespecialiseerde cleanrooms bij GOSH creëerden onderzoekers hun donor CAR T-celbanken met behulp van een enkel gedeactiveerd virus om zowel de CAR als een CRISPR-geleidingssysteem te leveren, en pasten vervolgens de allernieuwste mRNA-technologie toe om de stappen voor het bewerken van genen te activeren. De donoren waren allemaal gezonde vrijwilligers uit Groot-Brittannië en werden verstrekt door de Anthony Nolan Registry.

Het proces

Zes kinderen in de leeftijd van 14 maanden tot 11 jaar met recidiverend en therapieresistent B-ALL werden behandeld tot en met februari 2022. Alle kinderen hadden eerder standaard Britse behandelingen voor B-ALL ondergaan, maar zagen hun ziekte helaas meerdere keren terugkeren.

Patiënten kregen een infuus met de bewerkte cellen, die naar verwachting ongeveer vier weken actief zouden blijven. Dit is lang genoeg om hopelijk een diepe remissie te bereiken, een toestand waarin hun kanker dramatisch wordt verminderd of niet langer detecteerbaar is. Als dit lukt, kunnen patiënten een beenmergstamceltransplantatie ondergaan om een ​​gezond immuunsysteem te herstellen.

Vier van de eerste zes behandelde kinderen kwamen binnen 28 dagen in remissie, waardoor ze een stamceltransplantatie konden krijgen. Van deze vier kinderen blijven twee kinderen respectievelijk 9 maanden en 18 maanden na de behandeling in aanhoudende remissie, terwijl er helaas twee een terugval kregen na hun stamceltransplantatie.

In dit onderzoek waren de bijwerkingen over het geheel genomen binnen de verwachtingen en werden deze in het ziekenhuis behandeld, waarbij één patiënt een korte tijd op de intensive care nodig had.

Professor Waseem Qasim, consultant immunoloog bij GOSH en hoogleraar cel- en gentherapie aan de UCL GOS ICH hoofdauteur, zei:

“Dit type niet-reagerende leukemie is gelukkig zeer zeldzaam, maar we zijn verheugd nieuwe therapieën op tafel te brengen voor enkele van de moeilijkst te behandelen leukemieën bij kinderen, vooral wanneer alle andere opties zijn uitgeput.

"Hoewel er uitdagingen zijn die moeten worden overwonnen, is deze studie een veelbelovende demonstratie van hoe opkomende technologieën voor genoombewerking kunnen worden gebruikt om onvervulde gezondheidsbehoeften aan te pakken bij enkele van de ziekste kinderen die we zien."

De in dit onderzoek behandelde kinderen hadden de slechtst mogelijke prognose voor hun ziekte. Alleen door middel van klinische onderzoeken kunnen we meer jonge levens redden, en we zijn alle families die betrokken zijn bij deze proef, die in de toekomst meer kinderen zal helpen, voor altijd dankbaar.’

Professor Ajay Vora, consultant-hematoloog en leukemiespecialist bij GOSH

Dr. Kanchan Rao, beenmergtransplantatieconsulent bij GOSH, zei:

"Deze studie draagt ​​bij aan het groeiende bewijs dat genoom-bewerkte T-cellen een levensvatbaar alternatief kunnen zijn voor de momenteel beschikbare behandelingen. Hoewel niet in alle gevallen succesvol, was het voor sommige kinderen in deze studie levensreddend."

De volgende stap is dat onderzoekers de behandeling eerder in hun behandelingstraject aan meer kinderen aanbieden, wanneer hun kanker nog niet zo ver gevorderd is.

Het team van professor Qasim is gevestigd in het Zayed Center for Research into Rare Diseases in Childhood, een partnerschap tussen UCL GOS ICH en GOSH.

Dit onderzoek werd gefinancierd door het National Institute of Health and Care Research, het NIHR GOSH Biomedical Research Center en de Medical Research Council. Het onderzoeksteam wil Anthony Nolan bedanken voor het ter beschikking stellen van de donor-T-cellen en alle donoren die doneren aan het register.

Bron:

Universiteitscollege Londen

Referentie:

Ottaviano, G., et al. (2022) Fase 1 klinische studie van CRISPR-ontwikkelde CAR19 universele T-cellen voor de behandeling van kinderen met refractaire B-celleukemie. Wetenschappelijk translationele geneeskunde. doi.org/10.1126/scitranslmed.abq3010.

.