Forskere bruker CRISPR-redigerte T-celler for å behandle kritisk syke barn med legemiddelresistent leukemi

Forskere bruker CRISPR-redigerte T-celler for å behandle kritisk syke barn med legemiddelresistent leukemi

Forskere ved Great Ormond Street Hospital for Children (GOSH) og UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) har brukt CRISPR/Cas9-teknologi for å utvikle donor-T-celler for å forsøke å behandle kritisk syke barn med resistent leukemi som ellers har brukt opp all tilgjengelig terapi.

Denne fase I-studien, publisert i Science Translational Medicine, er den første anvendelsen av "universelle" CRISPR-redigerte celler hos mennesker og representerer et betydelig fremskritt i bruken av genredigerte celler for kreftbehandling. Som en del av studien bygde og brukte forskerteamet en ny generasjon "universelle" genomredigerte T-celler, som bygger på tidligere arbeid der eldre, mindre nøyaktige teknologier ble brukt.

T-celler er modifisert med CRISPR, som lager et kutt i cellenes DNA og setter inn genetisk kode. I dette tilfellet lar denne delen av den genetiske koden T-celler uttrykke en reseptor - kalt en kimær antigenreseptor (CAR) - som kan gjenkjenne en markør på overflaten av kreft B-celler og deretter ødelegge dem. T-cellene ble deretter genredigert ved hjelp av CRISPR slik at de kunne brukes "hyllevare" uten behov for donormatching.

Mens en rekke CAR T-celleterapier nå tilbys på NHS, er de avhengige av å samle inn og generere pasientens egne celler. Dette er dyrt og ikke alltid gjennomførbart eller mulig på kort tid. Genomredigering studeres slik at donerte celler kan forhåndsfremstilles og brukes i flere pasienter for å redusere kostnadene og gjøre behandlinger mer tilgjengelige.

I spesialiserte renrom ved GOSH opprettet forskere sine donor-CAR T-cellebanker ved å bruke et enkelt deaktivert virus for å levere både CAR- og et CRISPR-veiledningssystem, og brukte deretter banebrytende mRNA-teknologi for å aktivere genredigeringstrinnene. Donorene var alle friske frivillige fra Storbritannia og ble levert av Anthony Nolan Registry.

Prosessen

Seks barn i alderen 14 måneder til 11 år med residiverende og behandlingsresistent B-ALL ble behandlet gjennom februar 2022. Alle barna hadde tidligere gjennomgått standard britiske behandlinger for B-ALL, men så dessverre sykdommen deres gjenta seg ved flere anledninger.

Pasientene ble infundert med de redigerte cellene, som var forventet å være aktive i omtrent fire uker. Dette er lenge nok til å forhåpentligvis oppnå dyp remisjon, en tilstand der kreften deres er dramatisk redusert eller ikke lenger kan påvises. Hvis det lykkes, kan pasienter gjennomgå en benmargsstamcelletransplantasjon for å gjenopprette et sunt immunsystem.

Fire av de seks første barna som ble behandlet gikk inn i remisjon innen 28 dager, noe som gjorde at de kunne få en stamcelletransplantasjon. Av disse fire barna forblir to barn i vedvarende remisjon henholdsvis 9 måneder og 18 måneder etter behandling, mens dessverre to fikk tilbakefall etter stamcelletransplantasjonen.

I denne studien var generelle bivirkninger innenfor forventningene og ble behandlet på sykehus, med en pasient som trengte kort tid i intensivbehandling.

Professor Waseem Qasim, konsulent immunolog ved GOSH og professor i celle- og genterapi ved UCL GOS ICH hovedforfatter, sa:

"Denne typen leukemi som ikke reagerer er heldigvis svært sjelden, men vi er glade for å bringe nye terapier til bordet for noen av de vanskeligste å behandle barneleukemiene, spesielt når alle andre alternativer er uttømt.

"Selv om det er utfordringer å overvinne, er denne studien en lovende demonstrasjon av hvordan nye genomredigeringsteknologier kan brukes til å møte udekkede helsebehov hos noen av de sykeste barna vi ser."

Barna som ble behandlet i denne studien hadde dårligst mulig prognose for sin sykdom. Det er bare gjennom kliniske studier vi kan redde flere unge liv, og vi er evig takknemlige for alle familiene som er involvert i denne studien, som vil hjelpe flere barn i fremtiden.»

Professor Ajay Vora, overlege hematolog og leukemispesialist ved GOSH

Dr. Kanchan Rao, benmargstransplantasjonskonsulent ved GOSH, sa:

"Denne studien legger til det økende beviset på at genomredigerte T-celler kan være et levedyktig alternativ til tilgjengelige behandlinger. Selv om det ikke var vellykket i alle tilfeller, var det livreddende for noen barn i denne studien."

Det neste trinnet er at forskerne tilbyr behandlingen til flere barn tidligere i behandlingsveien, når kreften deres ikke er like avansert.

Professor Qasims team er basert på Zayed Center for Research into Rare Diseases in Childhood, et partnerskap mellom UCL GOS ICH og GOSH.

Denne forskningen ble finansiert av National Institute of Health and Care Research, NIHR GOSH Biomedical Research Center og Medical Research Council. Forskerteamet vil takke Anthony Nolan for å gi donor-T-cellene og alle givere som donerer til registeret.

Kilde:

University College London

Referanse:

Ottaviano, G., et al. (2022) Fase 1 klinisk studie av CRISPR-konstruerte CAR19 universelle T-celler for behandling av barn med refraktær B-celle leukemi. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.abq3010.

.