Naukowcy wykorzystują komórki T poddane edycji CRISPR do leczenia krytycznie chorych dzieci z białaczką lekooporną

Naukowcy wykorzystują komórki T poddane edycji CRISPR do leczenia krytycznie chorych dzieci z białaczką lekooporną

Naukowcy z Great Ormond Street Hospital for Children (GOSH) i UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) wykorzystali technologię CRISPR/Cas9 do opracowania limfocytów T dawcy, aby spróbować leczyć krytycznie chore dzieci z oporną białaczką, u których w przeciwnym razie wyczerpałyby się wszystkie dostępne terapie.

To badanie fazy I, opublikowane w Science Translational Medicine, stanowi pierwsze zastosowanie „uniwersalnych” komórek poddanych edycji CRISPR u ludzi i stanowi znaczący postęp w wykorzystaniu komórek poddanych edycji genów w leczeniu raka. W ramach badania zespół badawczy zbudował i zastosował nową generację „uniwersalnych” komórek T z edytowanym genomem, opierając się na wcześniejszych pracach, w których wykorzystano starsze, mniej dokładne technologie.

Limfocyty T zmodyfikowano za pomocą CRISPR, który dokonuje nacięcia w DNA komórki i wstawia kod genetyczny. W tym przypadku ta część kodu genetycznego umożliwia limfocytom T ekspresję receptora – zwanego chimerycznym receptorem antygenu (CAR) – który potrafi rozpoznać marker na powierzchni nowotworowych komórek B, a następnie je zniszczyć. Komórki T następnie poddano edycji genów przy użyciu CRISPR, tak aby można je było wykorzystać „z półki” bez konieczności dopasowywania dawcy.

Chociaż w ramach NHS dostępnych jest obecnie wiele terapii wykorzystujących komórki T CAR, polegają one na pobieraniu i wytwarzaniu własnych komórek pacjenta. Jest to kosztowne i nie zawsze wykonalne lub możliwe w krótkim czasie. Trwają badania nad edycją genomu, aby umożliwić wstępne przygotowanie oddanych komórek i wykorzystanie ich u wielu pacjentów, co pozwoli obniżyć koszty i zwiększyć dostępność terapii.

W wyspecjalizowanych pomieszczeniach czystych w GOSH badacze utworzyli banki komórek T CAR od dawców, wykorzystując pojedynczy dezaktywowany wirus do dostarczania zarówno CAR, jak i systemu naprowadzania CRISPR, a następnie zastosowali najnowocześniejszą technologię mRNA w celu aktywacji etapów edycji genów. Dawcami byli zdrowi ochotnicy z Wielkiej Brytanii, których dostarczył rejestr Anthony'ego Nolana.

Proces

Do lutego 2022 r. leczono sześcioro dzieci w wieku od 14 miesięcy do 11 lat z nawrotowym i opornym na leczenie B-ALL. Wszystkie dzieci przeszły wcześniej standardowe brytyjskie leczenie B-ALL, ale niestety ich choroba kilkakrotnie nawróciła.

Pacjentom podano zmodyfikowane komórki, które miały być aktywne przez około cztery tygodnie. Jest to wystarczająco długo, aby, miejmy nadzieję, osiągnąć głęboką remisję, czyli stan, w którym ich rak jest dramatycznie zmniejszony lub nie jest już wykrywalny. Jeśli badanie się powiedzie, pacjenci będą mogli przejść przeszczep komórek macierzystych szpiku kostnego, aby przywrócić zdrowy układ odpornościowy.

U czwórki z pierwszych sześciorga leczonych dzieci nastąpiła remisja w ciągu 28 dni, co umożliwiło im przeszczepienie komórek macierzystych. Z tej czwórki dzieci dwoje dzieci pozostaje w trwałej remisji odpowiednio 9 i 18 miesięcy po leczeniu, natomiast u dwójki niestety doszło do nawrotu choroby po przeszczepieniu komórek macierzystych.

W tym badaniu ogólne działania niepożądane mieściły się w zakresie oczekiwań i zostały opanowane w szpitalu, a jeden pacjent wymagał krótkiego pobytu na oddziale intensywnej terapii.

Profesor Waseem Qasim, konsultant immunolog w GOSH oraz profesor terapii komórkowej i genowej na UCL GOS ICH, główny autor, powiedział:

„Ten typ niereagującej na leczenie białaczki występuje na szczęście bardzo rzadko, ale jesteśmy podekscytowani możliwością wprowadzenia nowych terapii na niektóre z najtrudniejszych do leczenia białaczek dziecięcych, szczególnie gdy wszystkie inne możliwości zostały wyczerpane.

„Chociaż istnieją wyzwania, które należy przezwyciężyć, to badanie stanowi obiecującą demonstrację tego, jak można wykorzystać pojawiające się technologie edycji genomu, aby zaspokoić niezaspokojone potrzeby zdrowotne niektórych z najbardziej chorych dzieci, jakie widzimy”.

Dzieci leczone w tym badaniu miały najgorsze możliwe rokowania w związku z chorobą. Tylko dzięki badaniom klinicznym możemy ocalić życie większej liczby młodych ludzi i jesteśmy na zawsze wdzięczni wszystkim rodzinom biorącym udział w tym badaniu, które w przyszłości pomoże większej liczbie dzieci”.

Profesor Ajay Vora, konsultant hematolog i specjalista ds. białaczki w GOSH

Doktor Kanchan Rao, konsultant ds. przeszczepów szpiku kostnego w GOSH, powiedział:

„To badanie stanowi uzupełnienie coraz większej liczby dowodów na to, że komórki T poddane edycji genomu mogą stanowić realną alternatywę dla obecnie dostępnych metod leczenia. Chociaż nie we wszystkich przypadkach były one skuteczne, niektórym dzieciom objętym tym badaniem uratowały życie”.

Następnym krokiem dla badaczy będzie zaoferowanie leczenia większej liczbie dzieci na wcześniejszym etapie ścieżki leczenia, gdy ich nowotwór nie jest jeszcze tak zaawansowany.

Zespół profesora Qasima pracuje w Centrum Badań nad Rzadkimi Chorób Dzieciństwa Zayeda, będącym owocem partnerstwa UCL GOS ICH i GOSH.

Badania te zostały sfinansowane przez Narodowy Instytut Badań nad Zdrowiem i Opieką, Centrum Badań Biomedycznych NIHR GOSH i Radę ds. Badań Medycznych. Zespół badawczy chciałby podziękować Anthony'emu Nolanowi za dostarczenie komórek T dawcy i wszystkim dawcom, którzy przekazali darowiznę do rejestru.

Źródło:

Uniwersytet College w Londynie

Odniesienie:

Ottaviano, G. i in. (2022) Faza 1 badania klinicznego uniwersalnych limfocytów T CAR19 zmodyfikowanych metodą CRISPR do leczenia dzieci chorych na oporną na leczenie białaczkę z komórek B. Naukowa medycyna translacyjna. doi.org/10.1126/scitranslmed.abq3010.

.