Os pesquisadores estão usando células T editadas por CRISPR para tratar crianças gravemente doentes com leucemia resistente a medicamentos

Os pesquisadores estão usando células T editadas por CRISPR para tratar crianças gravemente doentes com leucemia resistente a medicamentos

Pesquisadores do Great Ormond Street Hospital for Children (GOSH) e do UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) usaram a tecnologia CRISPR/Cas9 para desenvolver células T de doadores para tentar tratar crianças gravemente doentes com leucemia resistente que, de outra forma, esgotaram todas as terapias disponíveis.

Este estudo de Fase I, publicado na Science Translational Medicine, é a primeira aplicação de células “universais” editadas por CRISPR em humanos e representa um avanço significativo no uso de células editadas por genes para o tratamento do câncer. Como parte do estudo, a equipe de pesquisa construiu e aplicou uma nova geração de células T “universais” editadas pelo genoma, com base em trabalhos anteriores nos quais foram utilizadas tecnologias mais antigas e menos precisas.

As células T foram modificadas com CRISPR, que faz um corte no DNA das células e insere o código genético. Neste caso, esta parte do código genético permite que as células T expressem um receptor – chamado receptor de antígeno quimérico (CAR) – que pode reconhecer um marcador na superfície das células B cancerosas e depois destruí-las. As células T foram então editadas geneticamente usando CRISPR para que pudessem ser usadas “prontas para uso” sem a necessidade de correspondência de doadores.

Embora uma série de terapias com células T CAR sejam agora oferecidas no NHS, elas dependem da coleta e geração das células do próprio paciente. Isto é caro e nem sempre viável ou possível num curto período de tempo. A edição do genoma está sendo estudada para que as células doadas possam ser pré-fabricadas e usadas em vários pacientes para reduzir custos e tornar os tratamentos mais acessíveis.

Em salas limpas especializadas no GOSH, os pesquisadores criaram seus bancos de células CAR T de doadores usando um único vírus desativado para entregar o CAR e um sistema de orientação CRISPR, depois aplicaram tecnologia de mRNA de ponta para ativar as etapas de edição genética. Os doadores eram todos voluntários saudáveis ​​do Reino Unido e foram fornecidos pelo Anthony Nolan Registry.

O processo

Seis crianças com idades entre os 14 meses e os 11 anos com LLA-B recidivante e resistente ao tratamento foram tratadas até fevereiro de 2022. Todas as crianças já tinham sido submetidas a tratamentos britânicos padrão para LLA-B, mas infelizmente viram a sua doença recorrer em várias ocasiões.

Os pacientes receberam infusão das células editadas, que deveriam permanecer ativas por cerca de quatro semanas. Isto é tempo suficiente para alcançar uma remissão profunda, um estado em que o cancro é drasticamente reduzido ou já não é detectável. Se for bem-sucedido, os pacientes poderão então ser submetidos a um transplante de células-tronco da medula óssea para restaurar um sistema imunológico saudável.

Quatro das primeiras seis crianças tratadas entraram em remissão em 28 dias, permitindo-lhes receber um transplante de células estaminais. Destas quatro crianças, duas crianças permanecem em remissão sustentada 9 meses e 18 meses após o tratamento, respectivamente, enquanto infelizmente duas sofreram uma recaída após o transplante de células estaminais.

Neste estudo, os efeitos secundários globais estiveram dentro das expectativas e foram tratados no hospital, com um paciente necessitando de um curto período de cuidados intensivos.

O professor Waseem Qasim, imunologista consultor do GOSH e professor de terapia celular e genética da UCL GOS ICH, autor principal, disse:

“Felizmente, este tipo de leucemia que não responde é muito raro, mas estamos entusiasmados por trazer novas terapias para algumas das leucemias infantis mais difíceis de tratar, especialmente quando todas as outras opções se esgotaram.

“Embora existam desafios a superar, este estudo é uma demonstração promissora de como as tecnologias emergentes de edição de genoma podem ser usadas para responder às necessidades de saúde não satisfeitas em algumas das crianças mais doentes que vemos.”

As crianças tratadas neste estudo tiveram o pior prognóstico possível para sua doença. Só através de ensaios clínicos poderemos salvar mais vidas de jovens, e estamos eternamente gratos a todas as famílias envolvidas neste ensaio, que ajudará mais crianças no futuro.”

Professor Ajay Vora, Hematologista Consultor e Especialista em Leucemia do GOSH

Kanchan Rao, consultor de transplante de medula óssea do GOSH, disse:

“Este estudo acrescenta evidências crescentes de que as células T editadas pelo genoma podem ser uma alternativa viável aos tratamentos atualmente disponíveis. Embora não tenha sido bem-sucedido em todos os casos, salvou vidas para algumas crianças neste estudo”.

O próximo passo é os investigadores oferecerem o tratamento a mais crianças no início do seu percurso de tratamento, quando os seus cancros não estão tão avançados.

A equipe do Professor Qasim está baseada no Centro Zayed de Pesquisa em Doenças Raras na Infância, uma parceria entre UCL GOS ICH e GOSH.

Esta pesquisa foi financiada pelo Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde e Cuidados, pelo Centro de Pesquisa Biomédica NIHR GOSH e pelo Conselho de Pesquisa Médica. A equipe de pesquisa gostaria de agradecer a Anthony Nolan por fornecer células T do doador e a todos os doadores que doam para o registro.

Fonte:

Faculdade Universitária de Londres

Referência:

Ottaviano, G., et al. (2022) Ensaio clínico de fase 1 de células T universais CAR19 projetadas por CRISPR para o tratamento de crianças com leucemia de células B refratária. Medicina Translacional da Ciência. doi.org/10.1126/scitranslmed.abq3010.

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