Výskumníci používajú T bunky upravené CRISPR na liečbu kriticky chorých detí s leukémiou odolnou voči liekom

Výskumníci používajú T bunky upravené CRISPR na liečbu kriticky chorých detí s leukémiou odolnou voči liekom

Výskumníci z Great Ormond Street Hospital for Children (GOSH) a UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) použili technológiu CRISPR/Cas9 na vývoj darcovských T buniek, aby sa pokúsili liečiť kriticky choré deti s rezistentnou leukémiou, ktoré inak vyčerpali všetky dostupné terapie.

Táto štúdia fázy I, publikovaná v Science Translational Medicine, je prvou aplikáciou „univerzálnych“ buniek upravených CRISPR u ľudí a predstavuje významný pokrok v používaní génovo upravených buniek na liečbu rakoviny. V rámci štúdie výskumný tím vybudoval a aplikoval novú generáciu „univerzálnych“ T buniek upravených genómom, pričom vychádzal z predchádzajúcej práce, v ktorej boli použité staršie, menej presné technológie.

T bunky boli modifikované pomocou CRISPR, ktorý robí rez do DNA buniek a vkladá genetický kód. V tomto prípade táto časť genetického kódu umožňuje T bunkám exprimovať receptor – nazývaný chimerický antigénový receptor (CAR) – ktorý dokáže rozpoznať marker na povrchu rakovinových B buniek a následne ich zničiť. T bunky sa potom génovo upravili pomocou CRISPR, aby sa dali použiť „zo skladu“ bez potreby porovnávania darcov.

Zatiaľ čo v NHS je teraz ponúkaných množstvo CAR T-bunkových terapií, spoliehajú sa na zhromažďovanie a vytváranie vlastných buniek pacienta. Je to drahé a nie vždy uskutočniteľné alebo možné v krátkom čase. Editovanie genómu sa študuje, aby bolo možné darované bunky vopred pripraviť a použiť u viacerých pacientov, aby sa znížili náklady a liečba bola dostupnejšia.

V špecializovaných čistých priestoroch v GOSH výskumníci vytvorili svoje darcovské banky CAR T buniek pomocou jediného deaktivovaného vírusu na dodanie CAR aj CRISPR navádzacieho systému, potom použili špičkovú technológiu mRNA na aktiváciu krokov úpravy génov. Všetci darcovia boli zdraví dobrovoľníci zo Spojeného kráľovstva a poskytli ich register Anthonyho Nolana.

Proces

Šesť detí vo veku 14 mesiacov až 11 rokov s recidivujúcou a na liečbu rezistentnú B-ALL bolo liečených do februára 2022. Všetky deti predtým podstúpili štandardnú britskú liečbu B-ALL, ale bohužiaľ sa u nich choroba niekoľkokrát opakovala.

Pacienti dostali infúziu s upravenými bunkami, pri ktorých sa očakávalo, že budú aktívne asi štyri týždne. To je dosť dlho na to, aby sa, dúfajme, podarilo dosiahnuť hlbokú remisiu, stav, v ktorom je ich rakovina dramaticky znížená alebo už nie je detekovateľná. Ak budú úspešní, pacienti by potom mohli podstúpiť transplantáciu kmeňových buniek kostnej drene na obnovenie zdravého imunitného systému.

Štyri z prvých šiestich liečených detí vstúpili do remisie do 28 dní, čo im umožnilo dostať transplantáciu kmeňových buniek. Z týchto štyroch detí zostávajú dve deti v trvalej remisii 9 mesiacov a 18 mesiacov po liečbe, zatiaľ čo u dvoch bohužiaľ došlo k relapsu po transplantácii kmeňových buniek.

V tejto štúdii boli celkové vedľajšie účinky v rámci očakávaní a boli zvládnuté v nemocnici, pričom jeden pacient potreboval krátky čas na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Profesor Waseem Qasim, konzultant imunológ na GOSH a profesor bunkovej a génovej terapie na UCL GOS ICH hlavný autor, povedal:

„Tento typ nereagujúcej leukémie je našťastie veľmi zriedkavý, ale sme nadšení, že môžeme priniesť na stôl nové terapie pre niektoré z najťažšie liečiteľných detských leukémií, najmä keď sa vyčerpali všetky ostatné možnosti.

"Aj keď existujú výzvy, ktoré treba prekonať, táto štúdia je sľubnou ukážkou toho, ako možno využiť nové technológie úpravy genómu na riešenie nenaplnených zdravotných potrieb u niektorých z najchorľavejších detí, ktoré vidíme."

Deti liečené v tejto štúdii mali najhoršiu možnú prognózu ochorenia. Len prostredníctvom klinických testov môžeme zachrániť viac mladých životov a sme navždy vďační všetkým rodinám zapojeným do tohto testu, ktorý v budúcnosti pomôže viacerým deťom.“

Profesor Ajay Vora, konzultant hematológ a špecialista na leukémiu v GOSH

Dr. Kanchan Rao, konzultant pre transplantáciu kostnej drene v GOSH, povedal:

"Táto štúdia pridáva k rastúcim dôkazom, že T bunky upravené genómom môžu byť životaschopnou alternatívou k v súčasnosti dostupným liečebným postupom. Aj keď nie vo všetkých prípadoch úspešná, niektorým deťom v tejto štúdii to zachránilo život."

Ďalším krokom je, aby výskumníci ponúkli liečbu väčšiemu počtu detí skôr v ich liečebnej dráhe, keď ich rakovina nie je tak pokročilá.

Tím profesora Qasima sídli v Zayedovom centre pre výskum zriedkavých chorôb v detstve, čo je partnerstvo medzi UCL GOS ICH a GOSH.

Tento výskum bol financovaný Národným inštitútom pre výskum zdravia a starostlivosti, Biomedicínskym výskumným centrom NIHR GOSH a Radou pre lekársky výskum. Výskumný tím by sa chcel poďakovať Anthonymu Nolanovi za poskytnutie darcovských T buniek a všetkým darcom, ktorí darujú do registra.

Zdroj:

University College London

Referencia:

Ottaviano, G., a kol. (2022) Fáza 1 klinického skúšania univerzálnych T buniek CAR19 vytvorených pomocou CRISPR na liečbu detí s refraktérnou B-bunkovou leukémiou. Veda Translačná medicína. doi.org/10.1126/scitranslmed.abq3010.

.