Forskare använder CRISPR-redigerade T-celler för att behandla kritiskt sjuka barn med läkemedelsresistent leukemi

Forskare använder CRISPR-redigerade T-celler för att behandla kritiskt sjuka barn med läkemedelsresistent leukemi

Forskare vid Great Ormond Street Hospital for Children (GOSH) och UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) har använt CRISPR/Cas9-teknik för att utveckla donator-T-celler för att försöka behandla kritiskt sjuka barn med resistent leukemi som annars har uttömt alla tillgängliga terapier.

Denna fas I-studie, publicerad i Science Translational Medicine, är den första tillämpningen av "universella" CRISPR-redigerade celler hos människor och representerar ett betydande framsteg i användningen av genredigerade celler för cancerbehandling. Som en del av studien byggde og tillämpade forskargruppen en ny generation av "universella" genomredigerade T-celler, som bygger på tidigare arbete där äldre, mindre exakta teknologier användes.

T-celler har modifierats med CRISPR, som gör ett snitt i cellernas DNA och sätter in genetisk kod. I det här fallet tillåter denna del av den genetiska koden T-celler att uttrycka en receptor - som kallas en chimär antigenreceptor (CAR) - som kan känna igen en markör på ytan av cancerösa B-celler och sedan förstöra dem. T-cellerna genredigerades sedan med CRISPR så att de kunde användas "från hyllan" utan behov av donatormatchning.

Medan ett antal CAR T-cellsterapier nu erbjuds på NHS, är de beroende av att samla in och generera en patients egna celler. Detta är dyrt och inte alltid genomförbart eller möjligt på kort tid. Genomredigering studeras så att donerade celler kan förtillverkas och användas i flera patienter för att minska kostnaderna och göra behandlingar mer tillgängliga.

I specialiserade renrum på GOSH skapade forskare sina donator-CAR T-cellbanker med ett enda inaktiverat virus för att leverera både CAR och ett CRISPR-vägledningssystem, och tillämpade sedan banbrytande mRNA-teknik för att aktivera genredigeringsstegen. Donatorerna var alla friska frivilliga från Storbritannien och tillhandahölls av Anthony Nolan Registry.

Processen

Sex barn i åldrarna 14 månader till 11 år med recidiverande och behandlingsresistent B-ALL behandlades till och med februari 2022. Alla barnen hade tidigare genomgått brittiska standardbehandlingar för B-ALL, men tyvärr såg deras sjukdom återkomma vid flera tillfällen.

Patienterna infunderades med de redigerade cellerna, som förväntades vara aktiva i cirka fyra veckor. Detta är tillräckligt länge för att förhoppningsvis uppnå djup remission, ett tillstånd där deras cancer minskar dramatiskt eller inte längre kan upptäckas. Om de lyckas kan patienter sedan genomgå en benmärgsstamcellstransplantation för att återställa ett friskt immunförsvar.

Fyra av de första sex behandlade barnen gick in i remission inom 28 dagar, vilket gjorde att de kunde få en stamcellstransplantation. Av dessa fyra barn är två barn kvar i ihållande remission 9 månader respektive 18 månader efter behandling, medan två tyvärr drabbades av ett återfall efter sin stamcellstransplantation.

I denna studie var övergripande biverkningar inom förväntningarna och hanterades på sjukhus, med en patient som behövde en kort tid på intensivvård.

Professor Waseem Qasim, konsult immunolog vid GOSH och professor i cell- och genterapi vid UCL GOS ICH huvudförfattare, sa:

"Denna typ av icke-reagerande leukemi är lyckligtvis mycket sällsynt, men vi är glada över att kunna ta fram nya terapier för några av de svårast behandlade barnleukemierna, särskilt när alla andra alternativ har uttömts.

"Även om det finns utmaningar att övervinna, är den här studien en lovande demonstration av hur framväxande genomredigeringsteknologier kan användas för att möta otillfredsställda hälsobehov hos några av de sjukaste barnen vi ser."

De barn som behandlades i denna studie hade den sämsta möjliga prognosen för sin sjukdom. Det är bara genom kliniska prövningar som vi kan rädda fler unga liv, och vi är evigt tacksamma mot alla familjer som är involverade i denna prövning, som kommer att hjälpa fler barn i framtiden.”

Professor Ajay Vora, konsult hematolog och leukemispecialist vid GOSH

Dr. Kanchan Rao, benmärgstransplantationskonsult vid GOSH, sa:

"Denna studie lägger till de växande bevisen för att genomredigerade T-celler kan vara ett livskraftigt alternativ till för närvarande tillgängliga behandlingar. Även om det inte lyckades i alla fall, var det livräddande för vissa barn i denna studie."

Nästa steg är att forskare erbjuder behandlingen till fler barn tidigare i behandlingsvägen, när deras cancersjukdomar inte är lika framskridna.

Das Team von Professor Qasim ist am Zayed Center for Research into Rare Diseases in Childhood angesiedelt, einer Partnerschaft zwischen UCL GOS ICH und GOSH.

Denna forskning finansierades av National Institute of Health and Care Research, NIHR GOSH Biomedical Research Center och Medical Research Council. Forskargruppen vill tacka Anthony Nolan för att ha tillhandahållit donatorns T-celler och alla donatorer som donerar till registret.

Källa:

University College London

Hänvisning:

Ottaviano, G., et al. (2022) Fas 1 klinisk prövning av CRISPR-konstruerade CAR19 universella T-celler för behandling av barn med refraktär B-cellsleukemi. Vetenskap translationell medicin. doi.org/10.1126/scitranslmed.abq3010.

.