Ny kombinationsbehandling viser potentiale til at forbedre overlevelse hos børn med neuroblastom

Ny kombinationsbehandling viser potentiale til at forbedre overlevelse hos børn med neuroblastom

Børn, der lider af et tilbagefald af den aggressive cancer kendt som neuroblastom, har en lille chance for at overleve. En gruppe, der omfattede forskere ved Karolinska Institutet i Sverige, har nu vist, at DHODH-blokkere, som tolereres godt hos mennesker, kan helbrede neuroblastom hos mus, når de gives i kombination med kemoterapi. Studiet, offentliggjort i tidsskriftet JCI Insight, baner vejen for kliniske forsøg med denne kombinationsterapi.

Neuroblastomer er tumorer i nervevæv, der typisk diagnosticeres hos meget små børn, normalt før de fylder to. Sygdommen rammer omkring 15 til 20 børn i Sverige hvert år og er den dødeligste form for kræft hos spædbørn. Denne nye undersøgelse viser, at proteinet DHODH (dihydroorotate dehydrogenase), involveret i metabolisme og DNA-syntese, også spiller en nøglerolle i at fremme tumorvækst af aggressive neuroblastomer.

Gennem målrettet behandling med specifikke DHODH-blokkere viser vi i forskellige celle- og dyrestudier, at kræftceller dør, og tumorer holder op med at vokse. Dette er meget lovende, da DHODH-blokkere har vist sig at være godt tolereret i kliniske forsøg for andre sygdomme."

Ninib Baryawno, seniorforsker ved Institut for Kvinder og Børns Sundhed, Karolinska Institutet, og en af ​​de tilsvarende forfattere til undersøgelsen

Potentiale til at forbedre overlevelse

Da forskere kombinerede DHODH-blokkere med kemoterapi, der allerede blev brugt til at behandle børn med neuroblastom, lykkedes det dem at helbrede mus med en aggressiv variant af sygdommen.

"Denne kombinationsterapi bør testes klinisk, fordi den har potentialet til at forbedre overlevelse hos børn med neuroblastom," siger Baryawno. "Det er et presserende behov, da chancerne for overlevelse i tilfælde af et tilbagefald desværre er lave med de nuværende behandlinger."

Studiet er udført i tæt samarbejde med forskere ved Massachusetts General Hospital og Harvard Stem Cell Institute i USA. David Sykes, en senior forfatter i Boston, kommenterede:

"Dette er et spændende resultat med reelt potentiale til at hjælpe patienter. Det understreger også vigtigheden af ​​internationalt samarbejde."

Ved at analysere patientdata fra over 600 børn med neuroblastom fandt forskerne ud af, at tumorer med høje niveauer af DHODH er mere aggressive og dødelige. De behandlede derefter cellekulturer og mus med en specifik DHODH-blokker kaldet Brequinar.

Svækker "motoren" af tumoren

Da forskerne analyserede genekspression i tumorerne, fandt de ud af, at brequinar reducerede aktiviteten af ​​MYCN-genet, en af ​​de "motorer", der driver tumorvækst. Men efter behandlingen begyndte tumorerne at vokse igen. Det fik forskerne til at kombinere Brequinar med kemoterapi, hvilket viste sig at være en succesfuld opskrift og helbredte de syge mus.

"Neuroblastom er en sygdom, der begynder meget tidligt i udviklingen, selv i fosterstadiet," siger fælles førsteforfatter Thale Kristin Olsen, forsker ved Karolinska Institutets afdeling for kvinders og børns sundhed og afdelingen for immunologi, genetik og patologi. Uppsala Universitet. "Det næste skridt i vores forskning er at finde ud af, hvorfor DHODH-proteinet er så afgørende for tumorvækst."

Undersøgelsen er finansieret af den svenske barncancerfond, det svenske forskningsråd, det svenske cancerbekæmpelse, kræftforskningsfonden Radiumhemmet og Wenner-Grens fonde. En af de tilsvarende forfattere, David B. Sykes, er medstifter og aktionær i Clear Creek Bio, rådgiver og aktionær i SAFI Biosolutions og rådgiver for Keros Therapeutics. Der blev ikke rapporteret om andre interessekonflikter.

Kilde:

Karolinska Instituttet

Reference:

Olsen, TK, et al. (2022) DHODH er en uafhængig prognostisk markør og et effektivt terapeutisk mål i neuroblastom. JCI Indsigt. doi.org/10.1172/jci.insight.153836.

.