Una nuova terapia di combinazione mostra il potenziale per migliorare la sopravvivenza nei bambini affetti da neuroblastoma

Una nuova terapia di combinazione mostra il potenziale per migliorare la sopravvivenza nei bambini affetti da neuroblastoma

I bambini che soffrono di una ricaduta del cancro aggressivo noto come neuroblastoma hanno scarse possibilità di sopravvivenza. Un gruppo che comprendeva ricercatori del Karolinska Institutet in Svezia ha ora dimostrato che i bloccanti del DHODH, che sono ben tollerati negli esseri umani, possono curare il neuroblastoma nei topi se somministrati in combinazione con la chemioterapia. Lo studio, pubblicato sulla rivista JCI Insight, apre la strada agli studi clinici su questa terapia di combinazione.

I neuroblastomi sono tumori del tessuto nervoso che vengono tipicamente diagnosticati nei bambini molto piccoli, di solito prima dei due anni. La malattia colpisce ogni anno circa 15-20 bambini in Svezia ed è la forma di cancro più mortale nei neonati. Questo nuovo studio mostra che la proteina DHODH (diidroorotato deidrogenasi), coinvolta nel metabolismo e nella sintesi del DNA, svolge anche un ruolo chiave nel promuovere la crescita tumorale dei neuroblastomi aggressivi.

Attraverso il trattamento mirato con specifici bloccanti del DHODH, in vari studi su cellule e animali dimostriamo che le cellule tumorali muoiono e i tumori smettono di crescere. Ciò è molto promettente poiché i bloccanti del DHODH hanno dimostrato di essere ben tollerati negli studi clinici per altre malattie”.

Ninib Baryawno, ricercatore senior presso il Dipartimento di salute delle donne e dei bambini, Karolinska Institutet, e uno degli autori corrispondenti dello studio

Potenziale per migliorare la sopravvivenza

Quando i ricercatori hanno combinato i bloccanti del DHODH con la chemioterapia già utilizzata per trattare i bambini affetti da neuroblastoma, sono riusciti a curare i topi con una variante aggressiva della malattia.

"Questa terapia di combinazione dovrebbe essere testata clinicamente perché ha il potenziale di migliorare la sopravvivenza nei bambini affetti da neuroblastoma", afferma Baryawno. “Ciò è urgentemente necessario poiché le possibilità di sopravvivenza in caso di recidiva sono purtroppo basse con i trattamenti attuali”.

Lo studio è stato condotto in stretta collaborazione con ricercatori del Massachusetts General Hospital e dell'Harvard Stem Cell Institute negli Stati Uniti. David Sykes, un autore senior di Boston, ha commentato:

"Si tratta di un risultato entusiasmante con un potenziale reale per aiutare i pazienti. Evidenzia inoltre l'importanza della collaborazione internazionale."

Analizzando i dati dei pazienti di oltre 600 bambini affetti da neuroblastoma, i ricercatori hanno scoperto che i tumori con alti livelli di DHODH sono più aggressivi e mortali. Hanno poi trattato colture cellulari e topi con uno specifico bloccante del DHODH chiamato Brequinar.

Indebolisce il “motore” del tumore

Quando i ricercatori hanno analizzato l’espressione genetica nei tumori, hanno scoperto che il brequinar riduceva l’attività del gene MYCN, uno dei “motori” che guidano la crescita del tumore. Tuttavia, dopo il trattamento, i tumori hanno ripreso a crescere. Ciò ha portato i ricercatori a combinare Brequinar con la chemioterapia, che si è rivelata una ricetta di successo e ha curato i topi malati.

“Il neuroblastoma è una malattia che inizia molto presto nello sviluppo, anche nella fase fetale”, afferma il primo autore e coautore Thale Kristin Olsen, ricercatore presso il Dipartimento di salute delle donne e dei bambini e il Dipartimento di immunologia, genetica e patologia del Karolinska Institutet. Università di Uppsala. “Il prossimo passo nella nostra ricerca è scoprire perché la proteina DHODH è così cruciale per la crescita del tumore”.

Lo studio è stato finanziato dalla Fondazione svedese per il cancro infantile, dal Consiglio svedese della ricerca, dalla Società svedese per il cancro, dai Fondi per la ricerca sul cancro di Radiumhemmet e dalle Fondazioni Wenner-Gren. Uno degli autori corrispondenti, David B. Sykes, è cofondatore e azionista di Clear Creek Bio, consulente e azionista di SAFI Biosolutions e consulente di Keros Therapeutics. Non sono stati segnalati altri conflitti di interessi.

Fonte:

Istituto Karolinska

Riferimento:

Olsen, TK et al. (2022) Il DHODH è un marcatore prognostico indipendente e un bersaglio terapeutico efficace nel neuroblastoma. Intuizione JCI. doi.org/10.1172/jci.insight.153836.

.