Ny kombinasjonsbehandling viser potensial for å forbedre overlevelse hos barn med nevroblastom

Ny kombinasjonsbehandling viser potensial for å forbedre overlevelse hos barn med nevroblastom

Barn som lider av et tilbakefall av den aggressive kreften kjent som neuroblastom har en liten sjanse for å overleve. En gruppe som inkluderte forskere ved Karolinska Institutet i Sverige har nå vist at DHODH-blokkere, som tolereres godt hos mennesker, kan kurere nevroblastom hos mus når de gis i kombinasjon med kjemoterapi. Studien, publisert i tidsskriftet JCI Insight, baner vei for kliniske studier av denne kombinasjonsterapien.

Neuroblastomer er svulster i nervevev som vanligvis diagnostiseres hos svært små barn, vanligvis før de er to år gamle. Sykdommen rammer rundt 15 til 20 barn i Sverige hvert år og er den dødeligste kreftformen hos spedbarn. Denne nye studien viser at proteinet DHODH (dihydroorotate dehydrogenase), involvert i metabolisme og DNA-syntese, også spiller en nøkkelrolle i å fremme tumorvekst av aggressive neuroblastomer.

Gjennom målrettet behandling med spesifikke DHODH-blokkere viser vi i ulike celle- og dyrestudier at kreftceller dør og svulster slutter å vokse. Dette er veldig lovende ettersom DHODH-blokkere har vist seg å være godt tolerert i kliniske studier for andre sykdommer."

Ninib Baryawno, seniorforsker ved Institutt for kvinner og barns helse, Karolinska Institutet, og en av de tilsvarende forfatterne av studien

Potensial for å forbedre overlevelse

Da forskere kombinerte DHODH-blokkere med kjemoterapi som allerede ble brukt til å behandle barn med nevroblastom, klarte de å kurere mus med en aggressiv variant av sykdommen.

"Denne kombinasjonsterapien bør testes klinisk fordi den har potensial til å forbedre overlevelse hos barn med nevroblastom," sier Baryawno. "Dette er påtrengende siden sjansene for å overleve i tilfelle et tilbakefall dessverre er lave med dagens behandlinger."

Studien er utført i nært samarbeid med forskere ved Massachusetts General Hospital og Harvard Stem Cell Institute i USA. David Sykes, en seniorforfatter i Boston, kommenterte:

"Dette er et spennende resultat med reelt potensial for å hjelpe pasienter. Det understreker også viktigheten av internasjonalt samarbeid."

Ved å analysere pasientdata fra over 600 barn med nevroblastom, fant forskere at svulster med høye nivåer av DHODH er mer aggressive og dødelige. De behandlet deretter cellekulturer og mus med en spesifikk DHODH-blokker kalt Brequinar.

Svekker "motoren" til svulsten

Da forskerne analyserte genuttrykk i svulstene, fant de at brequinar reduserte aktiviteten til MYCN-genet, en av "motorene" som driver tumorvekst. Men etter behandling begynte svulstene å vokse igjen. Dette førte til at forskerne kombinerte Brequinar med kjemoterapi, som viste seg å være en vellykket oppskrift og kurerte de syke musene.

"Neuroblastom er en sykdom som begynner veldig tidlig i utviklingen, selv i fosterstadiet," sier førsteforfatter Thale Kristin Olsen, forsker ved Karolinska Institutets avdeling for kvinners og barnehelse og avdelingen for immunologi, genetikk og patologi. Uppsala universitet. "Neste trinn i vår forskning er å finne ut hvorfor DHODH-proteinet er så avgjørende for tumorvekst."

Studien ble finansiert av den svenske barncancerfonden, det svenske forskningsrådet, det svenske kreftforeningen, Radiumhemmets kreftforskningsfond og Wenner-Grens stiftelser. En av de tilsvarende forfatterne, David B. Sykes, er medgründer og aksjonær i Clear Creek Bio, en rådgiver og aksjonær i SAFI Biosolutions, og en rådgiver for Keros Therapeutics. Ingen andre interessekonflikter ble rapportert.

Kilde:

Karolinska instituttet

Referanse:

Olsen, TK, et al. (2022) DHODH er en uavhengig prognostisk markør og et effektivt terapeutisk mål ved neuroblastom. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.153836.

.