Ny kombinationsbehandling visar potential att förbättra överlevnaden hos barn med neuroblastom

Ny kombinationsbehandling visar potential att förbättra överlevnaden hos barn med neuroblastom

Barn som drabbas av ett återfall av den aggressiva cancern som kallas neuroblastom har en liten chans att överleva. En grupp som inkluderade forskare vid Karolinska Institutet i Sverige har nu visat att DHODH-blockerare, som tolereras väl hos människor, kan bota neuroblastom hos möss när de ges i kombination med kemoterapi. Studien, publicerad i tidskriften JCI Insight, banar väg för kliniska prövningar av denna kombinationsterapi.

Neuroblastom är tumörer i nervvävnad som vanligtvis diagnostiseras hos mycket små barn, vanligtvis före två års ålder. Sjukdomen drabbar omkring 15 till 20 barn i Sverige varje år och är den dödligaste cancerformen hos spädbarn. Denna nya studie visar att proteinet DHODH (dihydroorotatdehydrogenas), involverat i metabolism och DNA-syntes, också spelar en nyckelroll för att främja tumörtillväxt av aggressiva neuroblastom.

Genom riktad behandling med specifika DHODH-blockerare visar vi i olika cell- och djurstudier att cancerceller dör och tumörer slutar växa. Detta är mycket lovande eftersom DHODH-blockerare har visat sig tolereras väl i kliniska prövningar för andra sjukdomar."

Ninib Baryawno, seniorforskare vid institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet, och en av motsvarande författare till studien

Potential att förbättra överlevnaden

När forskare kombinerade DHODH-blockerare med kemoterapi som redan används för att behandla barn med neuroblastom, lyckades de bota möss med en aggressiv variant av sjukdomen.

"Denna kombinationsterapi bör testas kliniskt eftersom den har potential att förbättra överlevnaden hos barn med neuroblastom", säger Baryawno. "Detta är brådskande eftersom chanserna att överleva i händelse av ett återfall tyvärr är låga med nuvarande behandlingar."

Studien genomfördes i nära samarbete med forskare vid Massachusetts General Hospital och Harvard Stem Cell Institute i USA. David Sykes, en senior författare i Boston, kommenterade:

"Det här är ett spännande resultat med verklig potential att hjälpa patienter. Det visar också vikten av internationellt samarbete."

Genom att analysera patientdata från över 600 barn med neuroblastom fann forskare att tumörer med höga nivåer av DHODH är mer aggressiva och dödliga. De behandlade sedan cellkulturer och möss med en specifik DHODH-blockerare som heter Brequinar.

Försvagar tumörens "motor".

När forskarna analyserade genuttryck i tumörerna fann de att brequinar minskade aktiviteten hos MYCN-genen, en av "motorerna" som driver tumörtillväxt. Men efter behandlingen började tumörerna växa igen. Det fick forskarna att kombinera Brequinar med kemoterapi, vilket visade sig vara ett framgångsrikt recept och botade de sjuka mössen.

"Neuroblastom är en sjukdom som börjar väldigt tidigt i utvecklingen, även i fosterstadiet", säger förstaförfattaren Thale Kristin Olsen, forskare vid Karolinska Institutets avdelning för kvinnors och barns hälsa och avdelningen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet. "Nästa steg i vår forskning är att ta reda på varför DHODH-proteinet är så avgörande för tumörtillväxt."

Studien finansierades av Barncancerfonden, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Radiumhemmets cancerforskningsfonder och Wenner-Grens stiftelser. En av motsvarande författare, David B. Sykes, är medgrundare och aktieägare i Clear Creek Bio, rådgivare och aktieägare i SAFI Biosolutions, och rådgivare till Keros Therapeutics. Inga andra intressekonflikter rapporterades.

Källa:

Karolinska Institutet

Hänvisning:

Olsen, TK, et al. (2022) DHODH är en oberoende prognostisk markör och ett effektivt terapeutiskt mål vid neuroblastom. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.153836.

.