Met een nieuw onderzoeksmodel kunnen wetenschappers therapieën testen voor zeldzame neurodegeneratieve ziekten

Met een nieuw onderzoeksmodel kunnen wetenschappers therapieën testen voor zeldzame neurodegeneratieve ziekten

Dankzij een nieuw onderzoeksmodel ontwikkeld door wetenschappers van de Universiteit van Wisconsin-Madison, zullen wetenschappers voor het eerst therapieën kunnen testen voor een groep zeldzame neurodegeneratieve ziekten die zuigelingen en jonge kinderen treffen.

Erfelijke spastische paraplegie (HSP's) is een groep neurodegeneratieve ziekten die wordt veroorzaakt door genetische mutaties. Ze zorgen ervoor dat tienduizenden kinderen een verhoogde spiertonus in hun onderste ledematen ontwikkelen, wat leidt tot zwakte in hun benen en uiteindelijk hun vermogen om te kruipen of te lopen aantast.

Kinderen met deze mutaties vertonen al vanaf de leeftijd van zes maanden tekenen van ziekte. Tussen de leeftijd van twee en vijf jaar zitten deze kinderen in een rolstoel en zullen ze helaas nooit kunnen lopen.”

Anjon Audhya, hoogleraar, afdeling biomoleculaire chemie, UW-Madison

Audhya legt uit dat veel wetenschappers geen onderzoek hebben gedaan naar spastische paraplegie omdat er geen goed model was om de oorsprong van de ziekte te bestuderen of therapieën te testen. Eerdere muismodellen hebben niet gewerkt omdat de neurale paden die bewegingsgerelateerde informatie door het lichaam transporteren te veel lijken te verschillen van die bij mensen, en onderzoekers hebben nog geen klinische proeven op mensen uitgevoerd.

Audhya werkte samen met een interdisciplinair team van UW-Madison-onderzoekers om een ​​specifieke mutatie te bestuderen die HSP bij jonge kinderen veroorzaakt. Vervolgens gebruikten ze wat ze leerden om een ​​beter model te creëren; bij ratten.

De mutatie die de onderzoekers kozen, beïnvloedt een eiwit dat Trk-fused gen of TFG wordt genoemd. Gezonde TFG-eiwitten werken in zenuwcellen of neuronen om andere eiwitten van het ene deel van de cel naar het andere te transporteren. De taak van een neuron is om berichten in de vorm van elektrische signalen over te brengen tussen de hersenen en de rest van het lichaam.

De eiwitten die voor transport afhankelijk zijn van TFG houden deze neurale paden gezond en helpen bepalen welke elektrische signalen de hersenen naar het lichaam sturen en welke signalen moeten worden geremd. Door de juiste stimulatieniveaus in evenwicht te brengen, kunnen neuronen bewegingen controleren zoals B. de samentrekking van de beenspieren die betrokken zijn bij het lopen.

Bij jonge kinderen met een mutatie op hun TFG-gen bewegen neuronale eiwitten niet efficiënt door hun zenuwcellen. Volgens Audhya kan dit leiden tot een onbalans van de elektrische stimulatie, waardoor een overvloed aan elektrische signalen naar de onderste ledematen kan worden gestuurd, wat resulteert in een verhoogde spiertonus. Na verloop van tijd leidt overmatige spierspanning tot verlies van motorische vaardigheden.

Genetica en genomica eBook

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar.

Download vandaag nog een exemplaar

"Je kunt je voorstellen dat als je je been heel hard strekt en al je energie besteedt aan het aanspannen van die spier, het heel moeilijk is om het te bewegen", zegt Audhya, die ook senior associate decaan is voor fundamenteel onderzoek, biotechnologie en graduate studies aan de UW School of Medicine and Public Health.

Op zoek naar een werkbaar model wendden onderzoekers zich tot ratten om deze kinderen te helpen. Het team gebruikte CRISPR-genbewerkingstechnologie om de mutaties te creëren die leiden tot HSP in rattenembryo's. Hierdoor konden ze de progressie van de ziekte vanaf de vroege ontwikkeling bestuderen en de progressie van de symptomen na de geboorte volgen.

Niet alleen zijn de neurale paden van ratten dichter bij die van mensen, maar de onderzoekers ontdekten ook dat de symptomen bij ratten zich op dezelfde manier ontwikkelden als die bij kinderen met HSP. Het gebeurde ook zo snel dat wetenschappers de haalbaarheid van potentiële therapieën gemakkelijk zouden moeten kunnen testen.

“Beweging was de enige beschikbare behandeling voor deze patiënten, en dat is echt onbevredigend”, zegt Audhya. "Ik denk dat we een grote sprong voorwaarts hebben gemaakt door slechts één model te hebben dat verschillende hypothesen kan testen. Dat is naar mijn mening groot."

De ingewikkelde details van de biomoleculaire chemie lijken voor sommigen misschien alledaags, maar fundamenteel onderzoek als dit fascineert Audhya. Pas toen hij een subsidie ​​ontving van de Spastic Paraplegia Foundation, waardoor hij met HSP-patiënten kon communiceren, begreep hij volledig de potentiële impact die zijn werk zou kunnen hebben.

"Dit zijn populaties die onvoldoende worden bediend. Het is onwaarschijnlijk dat een farmaceutisch bedrijf grote middelen zal besteden aan zo'n kleine getroffen populatie. In plaats daarvan zullen ze zich concentreren op ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson", zegt hij. "Dus ik had het gevoel dat dit een ziekte is die over het algemeen over het hoofd wordt gezien en waarin te weinig wordt geïnvesteerd, en dit is een gebied waarop we een verschil kunnen maken."

Audhya zei dat hij hoopt dat dit nieuwe model meer wetenschappers zal inspireren om HSP te bestuderen om het begrip van hoe de ziekte zich ontwikkelt te verbeteren en uiteindelijk de toegang tot therapieën te verbeteren die kinderen helpen die ermee leven.

Bron:

Universiteit van Wisconsin-Madison

.