Forskere kaster lys over de molekylære begivenheder, der ligger til grund for bevægelsesforstyrrelser i barndommen

Forskere kaster lys over de molekylære begivenheder, der ligger til grund for bevægelsesforstyrrelser i barndommen

Forskere fra UNC School of Medicine og UNC Eshelman School of Pharmacy, der arbejder med et team fra Queen Mary University of London, har kastet lys over de molekylære begivenheder, der ligger til grund for en arvelig bevægelse og neurodegenerativ lidelse kendt som ARSACS - autosomal recessiv spastisk ataksi af Charlevoix-Saguenay, opkaldt efter to tilfælde, hvor de første tilfælde blev fundet i Quebec.

Børn med ARSACS har typisk gangbesvær i det andet leveår og et voksende spektrum af neurologiske problemer derefter. I lillehjernen - et område af hjernen, der koordinerer bevægelse og balance - dør neuroner kaldet Purkinje-celler hos mennesker med ARSACS. De fleste patienter er kørestolsbundne mellem 30 og 40 år og har en forkortet levetid, i gennemsnit i midten af ​​50'erne.

Lidelsen er forårsaget af mutation og tab af funktion af et gen kaldet SACS, som koder for et meget stort protein kaldet sacsin, som har været svært at studere direkte på grund af dets uhåndterlige størrelse. Relativt lidt er kendt om dets normale funktioner, og hvordan dets fravær fører til sygdom. Men i en undersøgelse offentliggjort i Cell Reports udførte de samarbejdende forskere den mest omfattende analyse af, hvad der sker i cellerne, når sacsin mangler.

Vi forsøgte at tage en objektiv tilgang til at forstå, hvad der går galt, når celler mister sacsin. Vores resultater tyder på, at Purkinje-celledød i ARSACS kan skyldes ændringer i neuronal forbindelse og synaptisk struktur."

Justin Wolter, ph.d., studieco-senior forfatter, postdoc, UNC Neuroscience Center

Den anden medforfatter af undersøgelsen var Dr. Paul Chapple, professor i molekylær cellebiologi ved Queen Mary University of London.

Undersøgelsen begyndte med, at Chapple-laboratoriet og UNC-Chapel Hill-teamet arbejdede uden hinandens viden. "Dette projekt blev startet af Tammy Havener på UNC Eshelman School of Pharmacy, så hoppede tre postdoc-stipendiater fra forskellige afdelinger på UNC om bord - Wen Aw, Katherine Hixson og jeg selv," sagde Wolter. "Da vi indså, at Lisa Romano i Chapple-laboratoriet havde gjort lignende opdagelser ved hjælp af forskellige tilgange, besluttede vi alle at slå os sammen og komme videre sammen. Jeg synes, det her er et smukt eksempel på, hvordan åben videnskab og samarbejde betaler sig for samfundet."

Til denne undersøgelse brugte forskere flere -omics-baserede teknikker i dyrkede humane celler for at undersøge, hvordan tab af sacsin ændrer proteinniveauer og cellulær organisation. De bekræftede tilstedeværelsen af ​​defekter identificeret i tidligere undersøgelser, såsom unormal aggregering af filamentdannende strukturelle proteiner og defekter i antallet og dynamikken af ​​mitokondrier, som begge er almindeligt observeret i mange neurodegenerative sygdomme.

Neurovidenskab e-bog

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en kopi i dag

Men de fandt også mange anomalier, som ikke tidligere var blevet identificeret. Disse omfattede en overflod af et protein kaldet tau og ændret dynamik af mikrotubuli, som er intracellulære transportveje reguleret af tau. Forskerne fandt ud af, at konsekvensen af ​​denne ændrede transport var, at mange proteiner ikke kom det rigtige sted i cellen. Særligt påvirket var "synaptiske adhæsionsproteiner", som hjælper neuroner med at danne og vedligeholde synapser - forbindelser, som neuroner bruger til at sende signaler til hinanden. I overensstemmelse med disse observationer fandt holdet ændringer i synaptisk struktur i ARSACS-musemodellen. Det er vigtigt, at disse ændringer sker før starten af ​​neurodegeneration.

Disse opdagelser udvider billedet af, hvordan sacsin regulerer flere cellulære processer. De foreslår også muligheden for, at Purkinje-celler - de neuroner, der ser ud til at være mest påvirket i ARSACS - kan dø, fordi de mangler forbindelser til andre neuroner. Forskere vil studere disse ændringer i hjernen mere detaljeret for at forstå, om denne neurodegenerative sygdom er forankret i processer, der opstår under hjernens udvikling.

Selvom ARSACS sandsynligvis kun påvirker nogle få tusinde mennesker på verdensplan, kan denne type forskning have meget bredere implikationer, bemærkede forskerne.

"Der ser ud til at være flere overlapninger mellem ARSACS og andre hjernesygdomme," sagde Chapple. "Vi har for eksempel vist, at der er en forstyrrelse i tau-biologien i celler, der mangler sacsin, og selvfølgelig er abnormiteter i tau også et kendt træk ved Alzheimers sygdom. Derfor mener vi, at undersøgelse af denne sjældne neurologiske sygdom kunne give indsigt i meget mere almindelige sygdomme." “

"Meget arbejde mangler at blive gjort for at forstå de mekanismer, som synaptisk forbindelse påvirkes af, og om det bidrager til neuronal død," sagde Wolter. "Men hvis det er tilfældet, kan det påvirke fremtidige terapeutiske tilgange."

Kilde:

University of North Carolina Health Care

Reference:

Romano, LE Lad al. (2022) Multi-omisk profilering viser, at ataksiproteinet sacsin er påkrævet til integrintransport og synaptisk organisering. Cellerapporter. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111580.

.