Teadlased valgustavad lapsepõlve liikumishäirete aluseks olevaid molekulaarseid sündmusi

Teadlased valgustavad lapsepõlve liikumishäirete aluseks olevaid molekulaarseid sündmusi

UNC meditsiinikooli ja UNC Eshelmani farmaatsiakooli teadlased, kes töötavad koos Londoni Queen Mary ülikooli meeskonnaga, on valgustanud molekulaarseid sündmusi, mis on päriliku liikumise ja neurodegeneratiivse häire, mida nimetatakse ARSACS-iks – autosoom-retsessiivne spastiline ataksia, Charlevoix-Saguenay, kus leiti kahel korral Quebeci oru nime.

ARSACS-i põdevatel lastel on tavaliselt teisel eluaastal kõndimisraskused ja seejärel suureneb neuroloogiliste probleemide hulk. Väikeajus – liikumist ja tasakaalu koordineerivas ajupiirkonnas – surevad neuronid, mida nimetatakse Purkinje rakkudeks, ARSACSiga inimestel. Enamik patsiente on ratastoolis vanuses 30–40 eluaastat ja nende eeldatav eluiga on lühem, keskmiselt 50. eluaastate keskel.

Häire on põhjustatud SACS-i geeni mutatsioonist ja funktsiooni kadumisest, mis kodeerib väga suurt valku nimega sacsin, mida on olnud raske selle kohmaka suuruse tõttu osaliselt otseselt uurida. Suhteliselt vähe on teada selle normaalsetest funktsioonidest ja sellest, kuidas selle puudumine põhjustab haigusi. Kuid ajakirjas Cell Reports avaldatud uuringus viisid koostööd tegevad teadlased läbi kõige põhjalikuma analüüsi selle kohta, mis juhtub rakkudes, kui satsiini puudub.

Püüdsime võtta erapooletu lähenemisviisi, et mõista, mis läheb valesti, kui rakud kaotavad saksiini. Meie tulemused näitavad, et Purkinje rakusurm ARSACS-is võib olla tingitud neuronite ühenduvuse ja sünaptilise struktuuri muutustest.

Justin Wolter, PhD, uuringu kaasautor, järeldoktor, UNC neuroteaduste keskus

Uuringu teine ​​kaasautor oli Londoni Queen Mary ülikooli molekulaarrakubioloogia professor dr Paul Chapple.

Uuring algas Chapple'i labori ja UNC-Chapel Hilli meeskonnaga, kes töötasid üksteise teadmata. "Selle projekti algatas Tammy Havener UNC Eshelmani farmaatsiakoolis, seejärel hüppasid sellesse kolm järeldoktorantuuri UNC erinevatest osakondadest – Wen Aw, Katherine Hixson ja mina," rääkis Wolter. "Kui saime aru, et Lisa Romano Chapple'i laboris on teinud sarnaseid avastusi, kasutades erinevaid lähenemisviise, otsustasime kõik jõud ühendada ja üheskoos edasi liikuda. Minu arvates on see ilus näide sellest, kuidas avatud teadus ja koostöö tasub kogukonnale ära."

Selle uuringu jaoks kasutasid teadlased kultiveeritud inimrakkudes mitut oomikapõhist tehnikat, et uurida, kuidas satsiini kadu muudab valkude taset ja rakukorraldust. Nad kinnitasid varasemates uuringutes tuvastatud defektide olemasolu, nagu filamenti moodustavate struktuurvalkude ebanormaalne agregatsioon ning mitokondrite arvu ja dünaamika defektid, mida mõlemat täheldatakse sageli paljude neurodegeneratiivsete haiguste korral.

Neuroteaduse e-raamat

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige koopia alla juba täna

Kuid nad leidsid ka palju anomaaliaid, mida polnud varem tuvastatud. Nende hulka kuulus tau-nimelise valgu üleküllus ja muutunud mikrotuubulite dünaamika, mis on tau poolt reguleeritud rakusisesed transpordirajad. Teadlased leidsid, et selle muutunud transpordi tagajärjeks oli see, et paljud valgud ei jõudnud rakus õigesse kohta. Eriti mõjutatud olid "sünaptilised adhesioonivalgud", mis aitavad neuronitel moodustada ja säilitada sünapse - ühendusi, mida neuronid kasutavad üksteisele signaalide saatmiseks. Kooskõlas nende tähelepanekutega leidis meeskond ARSACSi hiiremudeli sünaptilise struktuuri muutusi. Oluline on see, et need muutused toimuvad enne neurodegeneratsiooni algust.

Need avastused laiendavad pilti sellest, kuidas saksiin reguleerib mitut rakulist protsessi. Samuti viitavad nad võimalusele, et Purkinje rakud - ARSACS-is kõige enam mõjutatud neuronid - võivad surra, kuna neil puudub ühendus teiste neuronitega. Teadlased uurivad neid muutusi ajus üksikasjalikumalt, et mõista, kas see neurodegeneratiivne haigus on juurdunud protsessides, mis toimuvad aju arengu käigus.

Kuigi ARSACS mõjutab tõenäoliselt vaid mõnda tuhat inimest kogu maailmas, võib seda tüüpi uuringutel olla palju laiem mõju, märkisid teadlased.

"ARSACSi ja teiste ajuhaiguste vahel näib olevat mitu kattumist, " ütles Chapple. "Näiteks oleme näidanud, et tau bioloogias esineb häireid rakkudes, kus puudub saksiin, ja loomulikult on tau kõrvalekalded ka Alzheimeri tõve tuntud tunnused. Seetõttu usume, et selle haruldase neuroloogilise haiguse uurimine võib anda ülevaate palju levinumate haiguste kohta." “

"Veel on vaja teha palju tööd, et mõista mehhanisme, mis mõjutavad sünaptilist ühenduvust ja kas see aitab kaasa neuronite surmale, " ütles Wolter. "Kuid kui jah, võib see mõjutada tulevasi ravimeetodeid."

Allikas:

Põhja-Carolina tervishoiuülikool

Viide:

Romano, LE Let al. (2022) Multi-oomiline profiilide koostamine näitab, et ataksia valgu sacsin on vajalik integriini transpordiks ja sünaptiliseks organiseerimiseks. Lahtri aruanded. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111580.

.