Tutkijat valaisevat lapsuuden liikehäiriöiden taustalla olevia molekyylitapahtumia

Tutkijat valaisevat lapsuuden liikehäiriöiden taustalla olevia molekyylitapahtumia

UNC:n lääketieteellisen korkeakoulun ja UNC Eshelman School of Pharmacy -koulun tutkijat, jotka työskentelevät Lontoon Queen Mary -yliopiston ryhmän kanssa, ovat paljastaneet molekyylitapahtumia, jotka ovat periytyvän liike- ja hermostoa rappeuttavan häiriön taustalla, joka tunnetaan nimellä ARSACS – autosomaalinen resessiivinen spastinen ataksia Charlevoix-Saguenaysta, joista ensimmäiset löydettiin Quebecin laakson mukaan.

ARSACS-lapsilla on tyypillisesti kävelyvaikeuksia toisena elinvuotena ja sen jälkeen lisääntyvä kirjo neurologisia ongelmia. Pikkuaivoissa - aivojen alueella, joka koordinoi liikettä ja tasapainoa - neuronit, joita kutsutaan Purkinje-soluiksi, kuolevat ihmisissä, joilla on ARSACS. Useimmat potilaat ovat pyörätuolissa 30–40-vuotiaita, ja heidän elinajanodote on lyhentynyt, keskimäärin 50-vuotiaana.

Häiriö johtuu SACS-nimisen geenin mutaatiosta ja toiminnan menetyksestä. geeni koodaa erittäin suurta saksiiniksi kutsuttua proteiinia, jota on ollut vaikea tutkia suoraan sen raskaan koon vuoksi. Sen normaaleista toiminnoista ja sen puuttumisesta tiedetään suhteellisen vähän. Mutta Cell Reportsissa julkaistussa tutkimuksessa yhteistyössä työskentelevät tutkijat suorittivat kattavimman analyysin siitä, mitä tapahtuu soluissa, kun saksiini puuttuu.

Yritimme ottaa puolueettoman lähestymistavan ymmärtääksemme, mikä menee pieleen, kun solut menettävät saksiinin. Tuloksemme viittaavat siihen, että Purkinjen solukuolema ARSACSissa voi johtua muutoksista hermosolujen yhteyksissä ja synaptisessa rakenteessa.

Justin Wolter, PhD, tutkimuksen toinen vanhempi kirjailija, tutkijatohtori, UNC Neuroscience Center

Toinen tutkimuksen kirjoittaja oli tohtori Paul Chapple, molekyylisolubiologian professori Lontoon Queen Mary -yliopistosta.

Tutkimus alkoi Chapple-laboratorion ja UNC-Chapel Hill -tiimin työskennellä ilman toistensa tietämystä. "Tämän projektin aloitti Tammy Havener UNC Eshelman School of Pharmacysta, sitten kolme tutkijatohtoria UNC:n eri osastoilta hyppäsi mukaan - Wen Aw, Katherine Hixson ja minä", Wolter sanoi. "Kun ymmärsimme, että Lisa Romano Chapplen laboratoriossa oli tehnyt samanlaisia ​​löytöjä eri lähestymistapojen avulla, päätimme kaikki yhdistää voimamme ja mennä eteenpäin yhdessä. Mielestäni tämä on kaunis esimerkki siitä, kuinka avoin tiede ja yhteistyö tuovat tulosta yhteisölle."

Tässä tutkimuksessa tutkijat käyttivät useita -omiikkapohjaisia ​​tekniikoita viljellyissä ihmissoluissa tutkiakseen, kuinka saksiinin menetys muuttaa proteiinitasoja ja solujen organisointia. He vahvistivat aiemmissa tutkimuksissa tunnistettuja vikoja, kuten filamentteja muodostavien rakenneproteiinien epänormaalin aggregoitumisen ja mitokondrioiden lukumäärän ja dynamiikan puutteet, joita molempia havaitaan yleisesti monissa hermoston rappeutumissairauksissa.

Neurotieteen e-kirja

Kokoelma viime vuoden huippuhaastatteluista, artikkeleista ja uutisista. Lataa kopio tänään

Mutta he löysivät myös monia poikkeavuuksia, joita ei ollut aiemmin tunnistettu. Näihin sisältyi tau-nimisen proteiinin liiallinen runsaus ja mikrotubulusten muuttunut dynamiikka, jotka ovat taun säätelemiä solunsisäisiä kuljetusreittejä. Tutkijat havaitsivat, että tämän muuttuneen kuljetuksen seurauksena monet proteiinit eivät päässeet oikeaan paikkaan solussa. Erityisen vaikutuksen kohteena olivat "synaptiset adheesioproteiinit", jotka auttavat hermosoluja muodostamaan ja ylläpitämään synapseja - yhteyksiä, joita neuronit käyttävät lähettääkseen signaaleja toisilleen. Näiden havaintojen mukaisesti ryhmä löysi muutoksia synaptisessa rakenteessa ARSACS-hiirimallissa. Tärkeää on, että nämä muutokset tapahtuvat ennen neurodegeneraation alkamista.

Nämä löydöt laajentavat kuvaa siitä, kuinka saksiini säätelee useita soluprosesseja. He ehdottavat myös mahdollisuutta, että Purkinje-solut - hermosolut, jotka näyttävät kärsivän eniten ARSACSissa - voivat kuolla, koska niillä ei ole yhteyksiä muihin hermosoluihin. Tutkijat tutkivat näitä muutoksia aivoissa yksityiskohtaisemmin ymmärtääkseen, johtuuko tämä neurodegeneratiivinen sairaus aivojen kehityksen aikana tapahtuvista prosesseista.

Vaikka ARSACS vaikuttaa todennäköisesti vain muutamaan tuhanteen ihmiseen maailmanlaajuisesti, tämäntyyppisellä tutkimuksella voi olla paljon laajempia vaikutuksia, tutkijat huomauttavat.

"ARSACSin ja muiden aivosairauksien välillä näyttää olevan useita päällekkäisyyksiä", Chapple sanoi. "Olemme esimerkiksi osoittaneet, että tau-biologiassa on häiriöitä soluissa, joista puuttuu saksiini, ja tietysti tau:n poikkeavuudet ovat myös tunnettu Alzheimerin taudin piirre. Siksi uskomme, että tämän harvinaisen neurologisen sairauden tutkiminen voisi antaa oivalluksia paljon yleisempiin sairauksiin." "

"Paljon työtä on vielä tehtävä ymmärtääkseen mekanismeja, joilla synaptinen yhteys vaikuttaa ja edistääkö se hermosolujen kuolemaa", Wolter sanoi. "Mutta jos näin on, se voi vaikuttaa tuleviin terapeuttisiin lähestymistapoihin."

Lähde:

Pohjois-Carolinan yliopiston terveydenhuolto

Viite:

Romano, LE Let ai. (2022) Multi-omic profilointi osoittaa, että ataksiaproteiini saksiinia tarvitaan integriinin kuljetukseen ja synaptiseen organisaatioon. Soluraportit. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111580.

.