Znanstvenici su rasvijetlili molekularne događaje koji su u osnovi poremećaja kretanja u djetinjstvu

Znanstvenici su rasvijetlili molekularne događaje koji su u osnovi poremećaja kretanja u djetinjstvu

Znanstvenici s UNC School of Medicine i UNC Eshelman School of Pharmacy, radeći s timom sa Sveučilišta Queen Mary u Londonu, rasvijetlili su molekularne događaje koji leže u pozadini nasljednog poremećaja kretanja i neurodegenerativnog poremećaja poznatog kao ARSACS – autosomno recesivna spastična ataksija Charlevoix-Saguenaya, nazvana po dvjema dolinama u Quebecu gdje su pronađeni prvi slučajevi.

Djeca s ARSACS-om obično imaju poteškoće u hodanju do druge godine života i rastući spektar neuroloških problema nakon toga. U malom mozgu - području mozga koje koordinira kretanje i ravnotežu - neuroni koji se nazivaju Purkinjeove stanice umiru kod ljudi s ARSACS-om. Većina pacijenata vezana je za invalidska kolica u dobi od 30 do 40 godina i imaju skraćeni očekivani životni vijek, u prosjeku u srednjim 50-ima.

Poremećaj je uzrokovan mutacijom i gubitkom funkcije gena nazvanog SACS, koji kodira vrlo veliki protein nazvan sacsin, koji je bilo teško izravno proučavati dijelom zbog njegove nezgrapne veličine. Relativno malo se zna o njegovim normalnim funkcijama i kako njegov nedostatak dovodi do bolesti. Ali u studiji objavljenoj u Cell Reports, istraživači koji su surađivali proveli su najopsežniju analizu onoga što se događa u stanicama kada sacsin nedostaje.

Pokušali smo zauzeti nepristran pristup razumijevanju što pođe po zlu kada stanice izgube saksin. Naši rezultati sugeriraju da smrt Purkinjeovih stanica u ARSACS-u može biti posljedica promjena u neuronskoj povezanosti i sinaptičkoj strukturi.”

Justin Wolter, PhD, suautor studije, postdoktorand, UNC Neuroscience Center

Drugi koautor studije bio je dr. Paul Chapple, profesor molekularne stanične biologije na Sveučilištu Queen Mary u Londonu.

Studija je započela tako što su laboratorij Chapple i tim UNC-Chapel Hilla radili bez znanja jedan drugoga. “Ovaj projekt započela je Tammy Havener na Farmaceutskoj školi UNC Eshelman, a zatim su se pridružila tri postdoktoranda s različitih odjela UNC-a – Wen Aw, Katherine Hixson i ja,” rekao je Wolter. "Kada smo shvatili da je Lisa Romano u laboratoriju Chapple došla do sličnih otkrića koristeći različite pristupe, svi smo odlučili udružiti snage i zajedno krenuti naprijed. Mislim da je ovo prekrasan primjer kako se otvorena znanost i suradnja isplate zajednici."

Za ovu studiju, istraživači su koristili višestruke tehnike temeljene na -omici u uzgojenim ljudskim stanicama kako bi ispitali kako gubitak saksina mijenja razine proteina i staničnu organizaciju. Potvrdili su prisutnost nedostataka identificiranih u prethodnim studijama, kao što je abnormalna agregacija strukturnih proteina koji tvore filamente i defekti u broju i dinamici mitohondrija, a oboje se obično opaža u mnogim neurodegenerativnim bolestima.

E-knjiga o neuroznanosti

Kompilacija najboljih intervjua, članaka i vijesti iz prošle godine. Preuzmite kopiju danas

Ali također su pronašli mnoge anomalije koje prethodno nisu bile identificirane. To uključuje preobilje proteina zvanog tau i izmijenjenu dinamiku mikrotubula, koji su unutarstanični transportni putovi koje regulira tau. Istraživači su otkrili da je posljedica ovog promijenjenog transporta to što mnogi proteini nisu došli na pravo mjesto u stanici. Posebno su pogođeni "sinaptički adhezijski proteini", koji pomažu neuronima da formiraju i održavaju sinapse - veze koje neuroni koriste za slanje signala jedni drugima. U skladu s ovim opažanjima, tim je pronašao promjene u sinaptičkoj strukturi u modelu miša ARSACS. Važno je da se te promjene događaju prije početka neurodegeneracije.

Ova otkrića proširuju sliku o tome kako sacsin regulira više staničnih procesa. Također sugeriraju mogućnost da bi Purkinjeove stanice - neuroni za koje se čini da su najviše pogođeni ARSACS-om - mogle umrijeti jer nemaju veze s drugim neuronima. Istraživači će detaljnije proučavati ove promjene u mozgu kako bi razumjeli je li ova neurodegenerativna bolest ukorijenjena u procesima koji se događaju tijekom razvoja mozga.

Iako ARSACS vjerojatno utječe na samo nekoliko tisuća ljudi diljem svijeta, ova vrsta istraživanja mogla bi imati mnogo šire implikacije, istaknuli su istraživači.

"Čini se da postoji nekoliko preklapanja između ARSACS-a i drugih bolesti mozga", rekao je Chapple. "Na primjer, pokazali smo da postoji poremećaj u biologiji tau u stanicama kojima nedostaje sacsin, i naravno, abnormalnosti u tau također su poznata značajka Alzheimerove bolesti. Stoga vjerujemo da bi proučavanje ove rijetke neurološke bolesti moglo pružiti uvid u mnogo češće bolesti." “

"Još puno posla treba obaviti kako bismo razumjeli mehanizme kojima utječe sinaptička povezanost i doprinosi li ona smrti neurona", rekao je Wolter. "Ali ako je tako, to bi moglo utjecati na buduće terapijske pristupe."

Izvor:

Zdravstvena skrb Sveučilišta Sjeverne Karoline

Referenca:

Romano, LE Let al. (2022) Multi-omičko profiliranje pokazuje da je saksin proteina ataksije potreban za transport integrina i sinaptičku organizaciju. Izvješća o ćeliji. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111580.

.