Gli scienziati fanno luce sugli eventi molecolari che sono alla base del disturbo motorio infantile

Gli scienziati fanno luce sugli eventi molecolari che sono alla base del disturbo motorio infantile

Gli scienziati della UNC School of Medicine e della UNC Eshelman School of Pharmacy, lavorando con un team della Queen Mary University di Londra, hanno fatto luce sugli eventi molecolari alla base di un movimento ereditario e di una malattia neurodegenerativa nota come ARSACS – atassia spastica autosomica recessiva di Charlevoix-Saguenay, dal nome di due valli del Quebec dove sono stati riscontrati i primi casi.

I bambini affetti da ARSACS tipicamente presentano difficoltà a camminare entro il secondo anno di vita e successivamente uno spettro crescente di problemi neurologici. Nel cervelletto, un’area del cervello che coordina il movimento e l’equilibrio, i neuroni chiamati cellule di Purkinje muoiono nelle persone con ARSACS. La maggior parte dei pazienti sono costretti su sedia a rotelle tra i 30 e i 40 anni e hanno un’aspettativa di vita ridotta, che si aggira in media sui 50 anni.

Il disturbo è causato dalla mutazione e dalla perdita di funzione di un gene chiamato SACS, che codifica per una proteina molto grande chiamata sacsina, che è stata difficile studiare direttamente in parte a causa delle sue dimensioni ingombranti. Si sa relativamente poco sulle sue normali funzioni e su come la sua assenza porti alla malattia. Ma in uno studio pubblicato su Cell Reports, i ricercatori che hanno collaborato hanno condotto l’analisi più completa di ciò che accade nelle cellule quando manca la sacsina.

Abbiamo cercato di adottare un approccio imparziale per capire cosa va storto quando le cellule perdono sacsina. I nostri risultati suggeriscono che la morte delle cellule di Purkinje nell’ARSACS potrebbe essere dovuta a cambiamenti nella connettività neuronale e nella struttura sinaptica”.

Justin Wolter, PhD, co-autore senior dello studio, borsista post-dottorato, UNC Neuroscience Center

L'altro coautore dello studio è stato il dottor Paul Chapple, professore di biologia cellulare molecolare alla Queen Mary University di Londra.

Lo studio è iniziato con il laboratorio Chapple e il team dell'UNC-Chapel Hill che hanno lavorato all'insaputa degli altri. "Questo progetto è stato avviato da Tammy Havener presso la UNC Eshelman School of Pharmacy, poi tre ricercatori post-dottorato provenienti da diversi dipartimenti dell'UNC si sono uniti a noi: Wen Aw, Katherine Hixson e io", ha detto Wolter. "Quando ci siamo resi conto che Lisa Romano nel laboratorio Chapple aveva fatto scoperte simili utilizzando approcci diversi, abbiamo deciso tutti di unire le forze e andare avanti insieme. Penso che questo sia un bellissimo esempio di come la scienza aperta e la collaborazione ripagano la comunità."

Per questo studio, i ricercatori hanno utilizzato tecniche multiple basate sull'omica in cellule umane in coltura per esaminare come la perdita di sacsina altera i livelli proteici e l'organizzazione cellulare. Hanno confermato la presenza di difetti identificati in studi precedenti, come l’aggregazione anormale delle proteine ​​strutturali che formano i filamenti e difetti nel numero e nella dinamica dei mitocondri, entrambi comunemente osservati in molte malattie neurodegenerative.

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Ma hanno anche scoperto molte anomalie che non erano state precedentemente identificate. Questi includevano una sovrabbondanza di una proteina chiamata tau e una dinamica alterata dei microtubuli, che sono vie di trasporto intracellulari regolate dalla tau. I ricercatori hanno scoperto che la conseguenza di questo trasporto alterato era che molte proteine ​​non arrivavano al posto giusto nella cellula. Particolarmente colpite sono state le “proteine ​​di adesione sinaptica”, che aiutano i neuroni a formare e mantenere le sinapsi, connessioni che i neuroni utilizzano per inviarsi segnali tra loro. Coerentemente con queste osservazioni, il team ha riscontrato cambiamenti nella struttura sinaptica nel modello murino ARSACS. È importante sottolineare che questi cambiamenti si verificano prima dell’inizio della neurodegenerazione.

Queste scoperte ampliano il quadro di come la sacsina regola molteplici processi cellulari. Suggeriscono anche la possibilità che le cellule di Purkinje – i neuroni che sembrano essere maggiormente colpiti nell’ARSACS – potrebbero morire perché mancano di connessioni con altri neuroni. I ricercatori studieranno questi cambiamenti nel cervello in modo più dettagliato per capire se questa malattia neurodegenerativa è radicata nei processi che si verificano durante lo sviluppo del cervello.

Sebbene l’ARSACS colpisca probabilmente solo poche migliaia di persone in tutto il mondo, questo tipo di ricerca potrebbe avere implicazioni molto più ampie, hanno osservato i ricercatori.

"Sembra che ci siano diverse sovrapposizioni tra ARSACS e altre malattie del cervello", ha detto Chapple. "Ad esempio, abbiamo dimostrato che c'è un'interruzione nella biologia della tau nelle cellule prive di sacsina, e ovviamente le anomalie della tau sono anche una caratteristica nota dell'Alzheimer. Pertanto, riteniamo che lo studio di questa rara malattia neurologica potrebbe fornire informazioni su malattie molto più comuni." “

"Resta ancora molto lavoro da fare per comprendere i meccanismi attraverso i quali viene influenzata la connettività sinaptica e se contribuisce alla morte neuronale", ha detto Wolter. “Ma se così fosse, potrebbe influenzare i futuri approcci terapeutici”.

Fonte:

Assistenza sanitaria dell'Università della Carolina del Nord

Riferimento:

Romano, LE Let al. (2022) La profilazione multi-omica mostra che la proteina sacsina dell'atassia è necessaria per il trasporto delle integrine e l'organizzazione sinaptica. Rapporti di cella. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111580.

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