Oamenii de știință fac lumină asupra evenimentelor moleculare care stau la baza tulburării de mișcare a copilăriei

Oamenii de știință fac lumină asupra evenimentelor moleculare care stau la baza tulburării de mișcare a copilăriei

Oamenii de știință de la UNC School of Medicine și UNC Eshelman School of Pharmacy, care lucrează cu o echipă de la Universitatea Queen Mary din Londra, au aruncat lumină asupra evenimentelor moleculare care stau la baza unei mișcări moștenite și a unei tulburări neurodegenerative cunoscute sub numele de ARSACS - ataxie spastică autozomal recesivă a Charlevoix-Saguenay, numită după primele două văi din Quebec.

Copiii cu ARSACS prezintă de obicei dificultăți de mers până în al doilea an de viață și un spectru tot mai mare de probleme neurologice ulterior. În cerebel - o zonă a creierului care coordonează mișcarea și echilibrul - neuronii numiți celule Purkinje mor la persoanele cu ARSACS. Majoritatea pacienților sunt transportați în scaun cu rotile cu vârste cuprinse între 30 și 40 de ani și au o speranță de viață redusă, în medie la jumătatea anilor 50 de ani.

Tulburarea este cauzată de mutația și pierderea funcției unei gene numite SACS, care codifică o proteină foarte mare numită sacsin, care a fost dificil de studiat direct, în parte din cauza dimensiunii sale greoaie. Se cunosc relativ puține lucruri despre funcțiile sale normale și despre modul în care absența acesteia duce la boli. Dar, într-un studiu publicat în Cell Reports, cercetătorii colaboratori au efectuat cea mai cuprinzătoare analiză a ceea ce se întâmplă în celule atunci când sacsina lipsește.

Am încercat să adoptăm o abordare imparțială pentru a înțelege ce nu merge bine atunci când celulele pierd sacsina. Rezultatele noastre sugerează că moartea celulelor Purkinje în ARSACS se poate datora modificărilor conectivității neuronale și structurii sinaptice.”

Justin Wolter, dr., co-autor principal al studiului, bursier postdoctoral, Centrul de neuroștiințe UNC

Celălalt co-autor al studiului a fost dr. Paul Chapple, profesor de biologie celulară moleculară la Universitatea Queen Mary din Londra.

Studiul a început cu laboratorul Chapple și echipa UNC-Chapel Hill lucrând fără știrea celuilalt. „Acest proiect a fost început de Tammy Havener de la UNC Eshelman School of Pharmacy, apoi trei bursieri postdoctorali din diferite departamente de la UNC s-au luat la bord – Wen Aw, Katherine Hixson și eu”, a spus Wolter. „Când ne-am dat seama că Lisa Romano din laboratorul Chapple a făcut descoperiri similare folosind abordări diferite, am decis cu toții să ne unim forțele și să mergem înainte împreună. Cred că acesta este un exemplu frumos al modului în care știința deschisă și colaborarea dau roade pentru comunitate”.

Pentru acest studiu, cercetătorii au folosit tehnici bazate pe mai multe omice în celulele umane cultivate pentru a examina modul în care pierderea de sacsină modifică nivelul proteinelor și organizarea celulară. Ei au confirmat prezența defectelor identificate în studiile anterioare, cum ar fi agregarea anormală a proteinelor structurale care formează filamente și defecte în numărul și dinamica mitocondriilor, ambele fiind observate frecvent în multe boli neurodegenerative.

Carte electronică pentru neuroștiințe

Compilare a celor mai bune interviuri, articole și știri din ultimul an. Descărcați o copie astăzi

Dar au găsit și multe anomalii care nu fuseseră identificate anterior. Acestea au inclus o supraabundență a unei proteine ​​numite tau și dinamica alterată a microtubulilor, care sunt căi de transport intracelular reglate de tau. Cercetătorii au descoperit că consecința acestui transport alterat a fost că multe proteine ​​nu au ajuns la locul potrivit în celulă. În special afectate au fost „proteinele de adeziune sinaptică”, care ajută neuronii să formeze și să mențină sinapsele - conexiuni pe care neuronii le folosesc pentru a trimite semnale unul altuia. În conformitate cu aceste observații, echipa a găsit modificări în structura sinaptică în modelul de șoarece ARSACS. Important este că aceste modificări apar înainte de debutul neurodegenerării.

Aceste descoperiri extind imaginea modului în care sacsina reglează mai multe procese celulare. Ei sugerează, de asemenea, posibilitatea ca celulele Purkinje - neuronii care par a fi cei mai afectați în ARSACS - să moară pentru că le lipsește conexiunile cu alți neuroni. Cercetătorii vor studia aceste modificări ale creierului mai detaliat pentru a înțelege dacă această boală neurodegenerativă are rădăcinile în procese care au loc în timpul dezvoltării creierului.

Deși ARSACS afectează probabil doar câteva mii de oameni din întreaga lume, acest tip de cercetare ar putea avea implicații mult mai largi, au remarcat cercetătorii.

„Se pare că există mai multe suprapuneri între ARSACS și alte boli ale creierului”, a spus Chapple. „De exemplu, am arătat că există o întrerupere a biologiei tau în celulele lipsite de sacsină și, desigur, anomaliile în tau sunt, de asemenea, o caracteristică cunoscută a bolii Alzheimer. Prin urmare, credem că studierea acestei boli neurologice rare ar putea oferi perspective asupra unor boli mult mai comune”. „

„Rămâne mult de făcut pentru a înțelege mecanismele prin care conectivitatea sinaptică este afectată și dacă aceasta contribuie la moartea neuronală”, a spus Wolter. „Dar dacă da, ar putea influența viitoarele abordări terapeutice.”

Sursă:

Universitatea din Carolina de Nord Health Care

Referinţă:

Romano, LE Let al. (2022) Profilul multi-omic arată că ataxia proteină sacsina este necesară pentru transportul integrinei și organizarea sinaptică. Rapoarte de celule. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111580.

.