Vedci vrhli svetlo na molekulárne udalosti, ktoré sú základom detskej pohybovej poruchy

Vedci vrhli svetlo na molekulárne udalosti, ktoré sú základom detskej pohybovej poruchy

Vedci z UNC School of Medicine a UNC Eshelman School of Pharmacy v spolupráci s tímom z Queen Mary University of London objasnili molekulárne udalosti, ktoré sú základom dedičného pohybu a neurodegeneratívnej poruchy známej ako ARSACS – autozomálna recesívna spastická ataxia Charlevoix-Saguenay, pomenovaná po dvoch údoliach v Quebecu, kde sa našli prvé prípady.

Deti s ARSACS majú zvyčajne ťažkosti s chôdzou v druhom roku života a následne rastúce spektrum neurologických problémov. V mozočku - oblasti mozgu, ktorá koordinuje pohyb a rovnováhu - neuróny nazývané Purkyňove bunky umierajú u ľudí s ARSACS. Väčšina pacientov je odkázaných na invalidný vozík vo veku od 30 do 40 rokov a majú skrátenú dĺžku života, v priemere okolo 50 rokov.

Porucha je spôsobená mutáciou a stratou funkcie génu nazývaného SACS, ktorý kóduje veľmi veľký proteín nazývaný sacsín, ktorý bolo ťažké priamo študovať čiastočne kvôli jeho nepraktickej veľkosti. Pomerne málo sa vie o jeho normálnych funkciách a o tom, ako jeho absencia vedie k chorobám. V štúdii publikovanej v Cell Reports však spolupracujúci výskumníci vykonali najkomplexnejšiu analýzu toho, čo sa deje v bunkách, keď chýba sacsín.

Snažili sme sa zaujať nestranný prístup k pochopeniu toho, čo sa pokazí, keď bunky stratia saczín. Naše výsledky naznačujú, že smrť Purkyňových buniek v ARSACS môže byť spôsobená zmenami v neuronálnej konektivite a synaptickej štruktúre.

Justin Wolter, PhD, spoluautor štúdie, postdoktorand, Neuroscience Center UNC

Ďalším spoluautorom štúdie bol Dr. Paul Chapple, profesor molekulárnej bunkovej biológie na Queen Mary University of London.

Štúdia sa začala tým, že laboratórium Chapple a tím UNC-Chapel Hill pracovali navzájom bez vedomia. „Tento projekt odštartovala Tammy Havener na Farmaceutickej fakulte UNC Eshelman, potom nastúpili traja postdoktorandi z rôznych oddelení UNC – Wen Aw, Katherine Hixson a ja,“ povedal Wolter. "Keď sme si uvedomili, že Lisa Romano v laboratóriu Chapple urobila podobné objavy s použitím rôznych prístupov, všetci sme sa rozhodli spojiť sily a spoločne napredovať. Myslím si, že toto je krásny príklad toho, ako sa komunite vypláca otvorená veda a spolupráca."

Pre túto štúdiu výskumníci použili viaceré techniky založené na omics v kultivovaných ľudských bunkách, aby preskúmali, ako strata sacsínu mení hladiny proteínov a bunkovú organizáciu. Potvrdili prítomnosť defektov identifikovaných v predchádzajúcich štúdiách, ako je abnormálna agregácia štrukturálnych proteínov tvoriacich vlákna a defekty v počte a dynamike mitochondrií, ktoré sa bežne pozorujú pri mnohých neurodegeneratívnych ochoreniach.

Elektronická kniha o neurovedách

Kompilácia top rozhovorov, článkov a noviniek za posledný rok. Stiahnite si kópiu ešte dnes

Našli však aj mnohé anomálie, ktoré predtým neboli identifikované. Tie zahŕňali nadbytok proteínu nazývaného tau a zmenenú dynamiku mikrotubulov, čo sú intracelulárne transportné dráhy regulované tau. Vedci zistili, že dôsledkom tohto zmeneného transportu bolo, že veľa bielkovín sa nedostalo na správne miesto v bunke. Obzvlášť postihnuté boli "synaptické adhézne proteíny", ktoré pomáhajú neurónom vytvárať a udržiavať synapsie - spojenia, ktoré neuróny používajú na vzájomné vysielanie signálov. V súlade s týmito pozorovaniami tím zistil zmeny v synaptickej štruktúre v myšom modeli ARSACS. Dôležité je, že tieto zmeny sa vyskytujú pred nástupom neurodegenerácie.

Tieto objavy rozširujú obraz toho, ako sacsín reguluje viaceré bunkové procesy. Tiež naznačujú možnosť, že Purkyňove bunky - neuróny, ktoré sa zdajú byť najviac postihnuté v ARSACS - by mohli zomrieť, pretože im chýba spojenie s inými neurónmi. Výskumníci budú podrobnejšie študovať tieto zmeny v mozgu, aby pochopili, či je toto neurodegeneratívne ochorenie zakorenené v procesoch, ktoré sa vyskytujú počas vývoja mozgu.

Hoci ARSACS pravdepodobne postihuje len niekoľko tisíc ľudí na celom svete, tento typ výskumu by mohol mať oveľa širšie dôsledky, poznamenali vedci.

"Zdá sa, že medzi ARSACS a inými mozgovými chorobami existuje niekoľko prekrytí," povedal Chapple. "Napríklad sme ukázali, že dochádza k narušeniu biológie tau v bunkách, ktorým chýba sacsín, a samozrejme abnormality v tau sú tiež známou črtou Alzheimerovej choroby. Preto veríme, že štúdium tohto zriedkavého neurologického ochorenia by mohlo poskytnúť pohľad na oveľa bežnejšie choroby." “

"Ešte treba urobiť veľa práce, aby sme pochopili mechanizmy, ktorými je synaptická konektivita ovplyvnená a či prispieva k smrti neurónov, " povedal Wolter. "Ale ak áno, mohlo by to ovplyvniť budúce terapeutické prístupy."

Zdroj:

Zdravotná starostlivosť Univerzity v Severnej Karolíne

Referencia:

Romano, LE Let al. (2022) Multi-omické profilovanie ukazuje, že proteín ataxia sacsin je potrebný na transport integrínu a synaptickú organizáciu. Prehľady buniek. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111580.

.