Znanstveniki so osvetlili molekularne dogodke, ki so v ozadju otroške gibalne motnje

Znanstveniki so osvetlili molekularne dogodke, ki so v ozadju otroške gibalne motnje

Znanstveniki z UNC School of Medicine in UNC Eshelman School of Pharmacy, ki sodelujejo z ekipo z Univerze Queen Mary v Londonu, so osvetlili molekularne dogodke, ki so podlaga za dedno gibanje in nevrodegenerativno motnjo, znano kot ARSACS – avtosomno recesivna spastična ataksija Charlevoix-Saguenay, poimenovana po dveh dolinah v Quebecu, kjer so bili najdeni prvi primeri.

Otroci z ARSACS imajo običajno težave pri hoji do drugega leta življenja in po tem naraščajoč spekter nevroloških težav. V malih možganih – predelu možganov, ki usklajuje gibanje in ravnotežje – pri ljudeh z ARSACS umrejo nevroni, imenovani Purkinjejeve celice. Večina bolnikov je priklenjenih na invalidski voziček med 30. in 40. letom starosti in ima skrajšano pričakovano življenjsko dobo, v povprečju sredi 50. leta.

Motnjo povzroča mutacija in izguba delovanja gena, imenovanega SACS, ki kodira zelo veliko beljakovino, imenovano sacsin, ki jo je bilo deloma težko neposredno preučevati zaradi njegove okorne velikosti. Razmeroma malo je znanega o njegovih normalnih funkcijah in o tem, kako njihova odsotnost vodi do bolezni. Toda v študiji, objavljeni v Cell Reports, so sodelujoči raziskovalci izvedli najobsežnejšo analizo dogajanja v celicah, ko manjka saksin.

Poskušali smo uporabiti nepristranski pristop k razumevanju, kaj gre narobe, ko celice izgubijo saksin. Naši rezultati kažejo, da je lahko smrt Purkinjejevih celic pri ARSACS posledica sprememb v nevronski povezljivosti in sinaptični strukturi.

Justin Wolter, doktor znanosti, soavtor študije, podoktorski sodelavec, Center za nevroznanost UNC

Drugi soavtor študije je bil dr. Paul Chapple, profesor molekularne celične biologije na univerzi Queen Mary v Londonu.

Študija se je začela z laboratorijem Chapple in ekipo UNC-Chapel Hill, ki sta delala brez vednosti drug drugega. "Ta projekt je začela Tammy Havener na UNC Eshelman School of Pharmacy, nato pa so se vključili trije podoktorski sodelavci z različnih oddelkov na UNC – Wen Aw, Katherine Hixson in jaz," je dejal Wolter. "Ko smo ugotovili, da je Lisa Romano v laboratoriju Chapple prišla do podobnih odkritij z uporabo različnih pristopov, smo se vsi odločili, da združimo moči in gremo skupaj naprej. Mislim, da je to čudovit primer, kako se odprta znanost in sodelovanje izplačata skupnosti."

Za to študijo so raziskovalci uporabili več tehnik, ki temeljijo na -omiki, v gojenih človeških celicah, da bi preučili, kako izguba saksina spremeni ravni beljakovin in celično organizacijo. Potrdili so prisotnost napak, ugotovljenih v prejšnjih študijah, kot je nenormalna agregacija strukturnih proteinov, ki tvorijo filamente, in napake v številu in dinamiki mitohondrijev, ki jih običajno opazimo pri številnih nevrodegenerativnih boleznih.

E-knjiga o nevroznanosti

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta. Prenesite kopijo še danes

Našli pa so tudi številne nepravilnosti, ki prej niso bile ugotovljene. Ti so vključevali preveliko količino beljakovine, imenovane tau, in spremenjeno dinamiko mikrotubulov, ki so znotrajcelične transportne poti, ki jih uravnava tau. Raziskovalci so ugotovili, da je posledica tega spremenjenega transporta, da veliko beljakovin ni prišlo na pravo mesto v celici. Še posebej prizadeti so bili "sinaptični adhezijski proteini", ki nevronom pomagajo oblikovati in vzdrževati sinapse - povezave, ki jih nevroni uporabljajo za pošiljanje signalov drug drugemu. V skladu s temi opažanji je ekipa odkrila spremembe v sinaptični strukturi v modelu miši ARSACS. Pomembno je, da se te spremembe pojavijo pred začetkom nevrodegeneracije.

Ta odkritja širijo sliko o tem, kako sacsin uravnava več celičnih procesov. Predlagajo tudi možnost, da bi Purkinjejeve celice - nevroni, za katere se zdi, da so najbolj prizadeti pri ARSACS - umrle, ker nimajo povezav z drugimi nevroni. Raziskovalci bodo podrobneje preučili te spremembe v možganih, da bi razumeli, ali je ta nevrodegenerativna bolezen zakoreninjena v procesih, ki se pojavijo med razvojem možganov.

Čeprav ARSACS verjetno prizadene le nekaj tisoč ljudi po vsem svetu, bi lahko imela ta vrsta raziskav veliko širše posledice, so opozorili raziskovalci.

"Zdi se, da obstaja več prekrivanj med ARSACS in drugimi možganskimi boleznimi," je dejal Chapple. "Na primer, pokazali smo, da pride do motenj v biologiji tau v celicah, ki nimajo saksina, in seveda so nenormalnosti v tau tudi znana značilnost Alzheimerjeve bolezni. Zato verjamemo, da bi preučevanje te redke nevrološke bolezni lahko zagotovilo vpogled v veliko bolj pogoste bolezni." “

"Treba je še veliko dela, da bi razumeli mehanizme, na katere vpliva sinaptična povezljivost in ali prispeva k smrti nevronov," je dejal Wolter. "Če pa je tako, bi to lahko vplivalo na prihodnje terapevtske pristope."

Vir:

Zdravstveno varstvo Univerze Severne Karoline

Referenca:

Romano, LE Let al. (2022) Multi-omično profiliranje kaže, da je za transport integrina in sinaptično organizacijo potreben saksin proteina ataksije. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111580.

.