科学家揭示了儿童运动障碍背后的分子事件

科学家揭示了儿童运动障碍背后的分子事件

来自北卡罗来纳大学医学院和北卡罗来纳大学埃谢尔曼药学院的科学家与伦敦玛丽女王大学的一个团队合作，揭示了遗传性运动和神经退行性疾病（称为 ARSACS）背后的分子事件。ARSACS 是常染色体隐性遗传的沙格奈痉挛性共济失调，以魁北克省的两个山谷命名，首例病例就在那里发现。

患有 ARSACS 的儿童通常在第二年出现行走困难，此后出现越来越多的神经系统问题。 在 ARSACS 患者的小脑（大脑中协调运动和平衡的区域）中，称为浦肯野细胞的神经元会死亡。 大多数患者在 30 岁至 40 岁之间坐轮椅，预期寿命缩短，平均寿命为 50 多岁。

这种疾病是由一种名为 SACS 的基因突变和功能丧失引起的，该基因编码一种名为 sacsin 的非常大的蛋白质，由于其体积庞大，很难直接研究。 人们对它的正常功能以及它的缺失如何导致疾病知之甚少。 但在《Cell Reports》上发表的一项研究中，合作研究人员对 sacsin 缺失时细胞中发生的情况进行了最全面的分析。

我们试图采取公正的方法来了解当细胞失去 sacsin 时会出现什么问题。 我们的结果表明，ARSACS 中的浦肯野细胞死亡可能是由于神经元连接和突触结构的变化所致。”

Justin Wolter 博士，研究共同高级作者，北卡罗来纳大学神经科学中心博士后研究员

该研究的另一位合著者是伦敦玛丽女王大学分子细胞生物学教授 Paul Chapple 博士。

这项研究是由查普尔实验室和北卡罗来纳大学教堂山分校的团队在彼此不知情的情况下开始的。 “这个项目是由北卡罗来纳大学埃谢尔曼药学院的 Tammy Havener 发起的，然后来自北卡罗来纳大学不同部门的三名博士后研究员——Wen Aw、Katherine Hixson 和我自己，”沃尔特说。 “当我们意识到查普尔实验室的丽莎·罗马诺（Lisa Romano）使用不同的方法取得了类似的发现时，我们都决定联合起来，共同前进。我认为这是开放科学和协作如何为社区带来回报的一个美丽例子。”

在这项研究中，研究人员在培养的人类细胞中使用了基于多组学的技术来研究 sacsin 的丢失如何改变蛋白质水平和细胞组织。 他们证实了先前研究中发现的缺陷的存在，例如丝形成结构蛋白的异常聚集以及线粒体数量和动力学的缺陷，这两者在许多神经退行性疾病中都很常见。

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但他们也发现了许多以前未被发现的异常现象。 其中包括一种名为 tau 的蛋白质过多，以及微管动力学的改变，微管是由 tau 调节的细胞内运输途径。 研究人员发现，这种运输方式改变的结果是许多蛋白质无法到达细胞中的正确位置。 尤其受影响的是“突触粘附蛋白”，它帮助神经元形成和维持突触——神经元用来相互发送信号的连接。 与这些观察结果一致，研究小组发现 ARSACS 小鼠模型中突触结构发生了变化。 重要的是，这些变化发生在神经退行性变之前。

这些发现扩展了 sacsin 如何调节多个细胞过程的图景。 他们还提出，浦肯野细胞（ARSACS 中受影响最严重的神经元）可能会死亡，因为它们缺乏与其他神经元的连接。 研究人员将更详细地研究大脑中的这些变化，以了解这种神经退行性疾病是否根源于大脑发育过程中发生的过程。

研究人员指出，尽管 ARSACS 可能只影响全世界几千人，但此类研究可能具有更广泛的影响。

“ARSACS 和其他脑部疾病之间似乎有一些重叠，”查普尔说。 “例如，我们已经证明，缺乏 sacsin 的细胞中 tau 蛋白生物学会受到破坏，当然 tau 蛋白异常也是阿尔茨海默病的一个已知特征。因此，我们相信研究这种罕见的神经系统疾病可以为更常见的疾病提供见解。” “

沃尔特说：“要了解突触连接受到影响的机制以及它是否会导致神经元死亡，还有很多工作要做。” “但如果是这样，它可能会影响未来的治疗方法。”

来源：

北卡罗来纳大学医疗保健

参考：

罗马诺，LE等人。 (2022) 多组学分析表明，共济失调蛋白 sacsin 是整合素运输和突触组织所必需的。 细胞报告。 doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111580 。

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